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系列专题报道 | G蛋白偶联受体
2020-04-26

G蛋白偶联受体(GPCR)在细胞信号转导中发挥重要作用,与人类疾病密切相关,是最大的药物靶标蛋白家族,目前40%以上的上市药物以GPCR为靶点。GPCR发挥的生理功能在很大程度上由其所激活的细胞内效应蛋白(G蛋白等)决定。根据其介导的下游信号通路,G蛋白可分为Gs、Gi、Go和Gq等类型,其中,Gs 和Gi被GPCR活化后,分别激活和抑制腺苷酸环化酶,产生相反的生物学效应。

Science | 吴蓓丽/赵强/孙飞等解析胰高血糖素受体结构揭示G蛋白选择调控机制
2020年3月20日,吴蓓丽研究组、赵强研究组与中国科学院生物物理研究所孙飞研究组合作发表文章,在GPCR结构与功能研究领域取得又一突破性进展:解析了人源胰高血糖素受体(Glucagon receptor,GCGR)分别与激活型G蛋白(Gs)和抑制型G蛋白(Gi)结合的复合物三维结构,这是首次测定一种GPCR与不同类型G蛋白结合的复合物结构,阐明了受体与不同G蛋白的精细结合模式,并揭示了GPCR对G蛋白的选择性机制,为深入认识GPCR的细胞信号转导机理提供了重要的依据。



Nat Comm | Ray Stevens/宋高洁合作揭示全长GLP-1R的配体结合前构象
GLP-1R(Glucagon Like Peptide-1 receptor)是B类GPCR受体家族的重要成员,当内源性多肽配体GLP-1活化GLP-1R后,会促进葡萄糖依赖性胰岛素释放,从而控制血糖;因此,GLP-1R一直是糖尿病药物治疗的重要靶点,已有多种GLP-1激动剂类似物成功研发并上市,且每年销售额达到几百亿美元之多。
上海科技大学iHuman研究所Raymond C. Stevens教授长期从事GPCR的结构与信号机理研究, 在基础研究及药物转化方面均成就斐然。早前在上科大工作期间宋高洁研究员就领衔解析了GLP-1R的跨膜区非激活态晶体结构;与此同时,多个激动剂配体结合的活化态GLP-1R全长结构也陆续被解析。但目前为止,仍缺乏对全长GLP-1R在结合配体前结构(特别是胞外域所处构象)的了解,这在一定程度上限制了对GLP-1R如何结合配体并活化的理解。
2020年3月9日, Stevens课题组与华东师范大学宋高洁研究员等再次合作发表文章, 成功解析了全长GLP-1R在结合配体前的非活化态结构并揭示胞外域的独特闭合构象。



Cell背靠背 | 刘志杰团队等揭示大麻素受体在激活状态下的信号转导机制
2020年1月30日,刘志杰课题组发表文章,成功破解了大麻素受体CB1和CB2分别与下游信号转导分子G蛋白复合物的两个冷冻电镜结构,首次实现同时解析出两个大麻素受体复合物高分辨率结构的重要突破。G蛋白偶联受体分子需要在细胞外配体分子的调控下招募细胞内信号分子,如G蛋白分子,形成三元复合物后才能完成胞外信号传入胞内的过程。研究人员还解析了CB2与一个专门设计的激动剂分子复合物的晶体结构,通过分析三个高精度结构及相应的功能实验揭示了大麻素受体在激活状态下与下游信号转导分子G蛋白的结合方式和信号转导机制。



eLife | 赵素文/王明伟/Babu合作团队揭示A类GPCR的共同激活机制
2019年12月19日,上海科技大学iHuman研究所/生命学院赵素文助理教授、中国科学院上海药物研究所/国家新药筛选中心/复旦大学王明伟研究员和位于英国剑桥的医学研究委员会分子生物学实验室Madan Babu博士合作组成的研究团队发表了论文,首次揭示了完整连接配体结合口袋和G蛋白偶联区域的A类GPCR的共同激活通路,并获得相关功能性实验的验证。这项成果不仅加深了我们对GPCR信号转导机制的认识,而且对靶向GPCR的药物研发和孤儿受体的功能研究都具有重要的指导意义。



Cell | 寻找孤儿GPCR的多肽配体
去孤儿化(deorphanization),即为孤儿受体寻找同源配体,已经成为现代药物研发过程中一个主要的工作。然而,近些年来,去孤儿化的速度在减缓。此外,孤儿受体往往具有未知的信号途径,需要通过混合使用G蛋白以及β-arrestin检测方法来确定细胞的反应。但是,并不是所有的GPCR都能有效的与G蛋白结合或者诱导β-arrestin的招募,因此,这些检测方法可能错过许多真实的受体-配体结合事件。而因为GPCR这种多维度的信号特质以及一些配体偏向性激活某一个信号途径的能力,我们需要通过多种互补的测定方法去有效的研究孤儿受体。
2019年11月1日,来自丹麦哥本哈根大学的David E. Gloriam课题组发表了长文,他们通过序列和结构分析获得人类多肽-受体信号的一般特征,并根据这些特征挖掘人类基因组中的潜在多肽配体,通过这一思路,他们对A类GPCR家族进行了筛选,最终为5个孤儿受体鉴定出了同源配体。



参考文献(按照上文的顺序)

1. Qiao A, Han S, Li X, et al. Structural basis of Gs and Gi recognition by the human glucagon receptor. Science. 2020;367(6484):1346–1352. doi:10.1126/science.aaz5346
2. 
Wu F, Yang L, Hang K, et al. Full-length human GLP-1 receptor structure without orthosteric ligands. Nat Commun. 2020;11(1):1272. Published 2020 Mar 9. doi:10.1038/s41467-020-14934-5
3. 
Hua T, Li X, Wu L, et al. Activation and Signaling Mechanism Revealed by Cannabinoid Receptor-Gi Complex Structures. Cell. 2020;180(4):655–665.e18. doi:10.1016/j.cell.2020.01.008
4. 
Zhou Q, Yang D, Wu M, et al. Common activation mechanism of class A GPCRs. Elife. 2019;8:e50279. Published 2019 Dec 19. doi:10.7554/eLife.50279
5. 
Foster SR, Hauser AS, Vedel L, et al. Discovery of Human Signaling Systems: Pairing Peptides to G Protein-Coupled Receptors. Cell. 2019;179(4):895–908.e21. doi:10.1016/j.cell.2019.10.010




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