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系列专题报道 | 造血干细胞
2020-04-26

造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)是血液系统中的成体干细胞,具有自我更新及多向分化的潜能。造血干细胞是我们身体里所有血液细胞(包括红细胞,白细胞,淋巴细胞和血小板)的来源,是治疗各种遗传性和恶性血液疾病的最有效方法。BioArt特此梳理了造血干细胞的相关报道,以便读者阅读。(点击图片阅读原文)
 
1,PLOS Biol l 刘峰组揭示内吞运输在造血干细胞发育中的重要作用
近年的研究已发现多个调控造血干细胞发育的信号通路,但不同信号通路如何时空特异性的协同调控造血干细胞命运决定仍有待深入研究。中科院动物所刘峰研究组在PLOS Biology 杂志上发表题为“Rab5c-mediated endocytic trafficking regulates hematopoietic stem and progenitor cell development via Notch and AKT signaling”的研究论文,揭示了Rab5c介导的内吞运输在造血干细胞发育中的重要作用。

 

2,Cell Research | 兰雨/汤富酬/刘兵合作团队精准解析造血干细胞的内皮起源及特化路径
目前研究认为,HSC起源于胚胎发育中期的生血内皮细胞【1】,近年来研究者利用已知的生血内皮细胞转基因报告小鼠,包括Runx1 +23GFP和Gfi1-Tomato,报道了应用单细胞基因表达分析来解析内皮-造血转化事件的研究【2,3】。然而这些报告基因对于生血内皮细胞的富集效率或者特异性仍然不足。
2020年3月20日,暨南大学基础医学院兰雨研究组、北京大学生命科学学院汤富酬研究组和解放军总医院第五医学中心刘兵研究组合作在Cell Research杂志在线发表了题为“Embryonic endothelial evolution towards first hematopoietic stem cells revealed by single-cell transcriptomic and functional analyses”的研究论文。该研究首先利用高精度的单细胞转录组测序无偏筛选了HSC发生时空的所有血管内皮细胞,鉴定出两群转录组特征不同的动脉内皮细胞并精确识别了HSC-primed生血内皮细胞;通过计算筛选得到候选表面标志组合PK44并构建了全新的基因敲入荧光报告小鼠Neurl3-EGFP,实现了HSC-competent生血内皮细胞的高效分离;进一步在单细胞转录组水平解析了从原始内皮细胞特化为HSC-primed生血内皮细胞全过程多步骤的细胞转归及分子事件。

 

3,黄鑫欣团队发现激活一氧化氮通路可以促进造血干细胞的归巢和植入
脐带血是临床移植所用的造血干细胞的重要来源之一,限制脐带血更广泛应用的一个关键瓶颈是接受脐带血移植的患者,尤其是成人患者移植后的造血功能恢复和免疫系统重建迟缓。为了解决这个瓶颈问题,最近的研究聚焦在通过新的方法增加干细胞迁移到骨髓中——归巢(Homing)来促进移植效率。
2020年3月3日,复旦大学生物医研究院黄鑫欣课题组和美国印第安纳大学Hal Broxmeyer课题组合作在Leukemia杂志上发表了文章“Pharmacological activation of nitric oxide signaling promotes human hematopoietic stem cell homing and engraftment”,首次报道了一氧化氮通路在促进人源脐带血造血干细胞归巢和移植方面的作用,以及进一步运用靶向该信号通路的小分子增进临床造血干细胞移植的潜在策略。

 

4,Nature | MLLT3调控造血干细胞的更新和移植
造血干细胞数量有限,难以体外维持和扩增,阻碍了它的临床应用。加州大学的Hanna K. A. Mikkola教授在Nature发表研究 MLLT3 governs human haematopoietic stem-cell self-renewal and engraftment ,揭示了MLLT3(也称为AF9)通过影响H3K79me2促进造血干细胞维持的机制,为体外扩增造血干细胞提供了新的思路和方法。

 

5,Nature Medicine | 造血干细胞在体外三维两性离子水凝胶环境中可长时间显著扩增
基于造血干细胞体外扩增和基因修饰的治疗技术在临床上的应用潜力巨大,如何解决干细胞离体后的分化并最大程度的保持其再生能力是制约这一技术发展的最大挑战。2019年10月7日,美国华盛顿大学的Shaoyi Jiang教授团队和Fred Hutchinson肿瘤研究中心的Colleen Delaney教授团队(第一作者为白涛和李建强博士)在Nature Medicine杂志上发表了文章Expansion of primitive human hematopoietic stem cells by culture in a zwitterionic hydrogel,创造性地发明了一种两性离子材料构成的三维水凝胶包裹造血干细胞的体外扩增方法,既能实现长期稳定大量的体外扩增,又能保持原代造血干细胞的再生能力,尤其是对具有长期移植功能的造血干细胞的扩增潜能,对干细胞及基因治疗领域的进一步发展具有突破性意义。

6,专家点评Cell Res | 刘兵/兰雨团队解密人类造血干细胞起源
虽然HSC的发生过程在斑马鱼和小鼠等动物模型已经被充分揭示,但受限于研究技术的缺乏和研究材料的稀缺,目前对人类早期胚胎造血发育的认识仍十分有限。2019年9月9日,解放军总医院第五医学中心刘兵研究组与暨南大学基础医学院兰雨研究组合作在Cell Research杂志在线发表了题为Tracing the first hematopoietic stem cell generation in human embryo by single-cell RNA sequencing的研究论文。该研究在国际上首次从单细胞尺度阐述人胚第一个HSC发生全程的细胞层级、分子特征、细胞间相互作用,尤其依靠单细胞转录组数据筛选获得高特异性的HEC标志,精确解析了HEC靶向HSC命运转化的多个阶段,为未来HSC再生提供重要的理论支持和策略指导。

 

7, Cell Stem Cell | 瞿成奎团队揭示生物力学在造血干细胞驻留及稳态维持中的重要作用
近些年,一些研究人员将细胞的机械力学特性与其功能行为(如细胞形态,粘附,迁移等)联系起来,发现通过改变细胞外部所处微环境的机械力学特性可以调控干细胞(如胚胎干细胞,间充质干细胞,及HSC 等)的分化及命运【4,5】。然而,细胞自身的机械力学特性对干细胞特别是HSCs功能有何影响?细胞内部的机械力学特性是否可以参与调控体内HSCs在niche的驻留或迁移呢?目前对此还知之甚少。
2019年3月14日,美国Emory大学医学院的瞿成奎(Cheng-Kui Qu)团队在Cell Stem Cell杂志在线发表了题为Ptpn21 controls hematopoietic stem cell homeostasis and biomechanics的研究论文,揭示了HSCs的机械力学特性对其在骨髓niche的驻留、静息状态维持,以及造血稳态的维护等方面均有着重要调控作用。

 


参考文献:
1. Dzierzak, E. & Bigas, A. Blood Development: Hematopoietic Stem Cell Dependence and Independence. Cell Stem Cell 22, 639-651, doi:10.1016/j.stem.2018.04.015 (2018).
2. Swiers, G. et al. Early dynamic fate changes in haemogenic endothelium characterized at the single-cell level. Nat Commun 4, 2924, doi:10.1038/ncomms3924 (2013).
3. Baron, C. S. et al. Single-cell transcriptomics reveal the dynamic of haematopoietic stem cell production in the aorta. Nat Commun 9, 2517, doi:10.1038/s41467-018-04893-3 (2018).
4. Chowdhury, F., Na, S., Li, D., Poh, Y.C., Tanaka, T.S., Wang, F., and Wang, N. (2010). Material properties of the cell dictate stress-induced spreading and differentiation in embryonic stem cells. Nat Mater 9, 82-88.
5. Gonzalez-Cruz, R.D., Fonseca, V.C., and Darling, E.M. (2012). Cellular mechanical properties reflect the differentiation potential of adipose-derived mesenchymal stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A 109, E1523-1529.

制版人:小陈

 

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