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系列专题报道 | Wnt信号通路
2020-04-23

2020年度加拿大Gairdner基金会将生物医学奖授予了Roel Nusse教授,他在Wnt signaling领域的奠基性工作帮助学界在发育生物学、癌症和干细胞研究获得了深入理解和长足发展。Wnt这个名字来源于果蝇基因突变表型Wingless和乳腺癌MMTV反转录病毒插入int-1基因位点。


致敬Roel Nusse丨为Wnt/Wingless插上飞翔的翅膀——Wnt信号通路的发现之旅
多细胞生物面临非常繁重的任务,将细胞拼装组织成繁复各异的组织。它们不仅需要在胚胎发育阶段发展功能形态多样的组织,在成体阶段还需要有效地维持组织稳态平衡。组织器官处于动态更新循环中;而细胞增殖和分化的失衡会造成机体众多疾病:不受控制的细胞增殖是肿瘤形成的基础;组织系统失调常常是神经退休性疾病和衰老的特征。
在过去40年中,Wnt信号传导通路作为细胞间交流重要的手段,在众多生物学过程有重要作用。它在多细胞生物中广泛保守,是胚胎发育模式形成必不可少的调控机制。Wnt不仅影响发育生物学和进化生物学;在生物医学领域也有深远影响。而Roel Nusse教授在Wnt众多领域都有重要贡献,引领了它的发展。



Wnt信号通路持续活化的“正反馈“调控机制丨BioArt特别推荐
美国诺华生物医学研究所(Novartis Institutes for Biomedical Research)Feng Cong(丛枫)研究团队以封面论文的形式发表了研究论文,该研究发现Wnt刺激可以促进SIAH与AXIN蛋白上GSK3结合结构域的相互作用,启动AXIN蛋白降解,稳定β-catenin蛋白,继而激活Wnt信号通路。该项研究详细的阐明了如何维持Wnt信号通路持续活化的“正反馈“调控机制。论文第一作者为毕业于华东师范大学生命科学学院的计磊博士。


Cell丨田烨组报道Wnt介导神经细胞到肠道的线粒体稳态调控——蔡时青点评
2018年7月26 日,中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨研究组与美国加州大学伯克利分校Andrew Dillin教授合作在线发表了文章。该研究发现,发育调控的重要因子Wnt参与介导神经细胞到肠道细胞之间线粒体的应激反应;文章揭示,这一跨细胞、跨组织调控的线粒体应激反应是依赖Retromer复合体、Wnt经典的信号通路以及神经递质五羟色胺来实现的。


Wnt/β-catenin调控视网膜血管生成与血脑屏障最新进展丨BioArt简讯
血管生长和血脑屏障的建立对中枢神经系统的功能维持至关重要。这两个过程都是由血管内皮细胞中的Wnt/Norrin 配体、Frizzled受体以及β-catenin相关的信号通路调控的。然而,Frizzled4与Norrin在细胞膜表面结合后,如何激活下游的β-catenin信号通路的分子机理仍不明确。来自科罗拉多大学博尔德分校的Harald Junge博士课题组发表了研究论文,研究表明Frizzld4的泛素化以及被细胞内吞对激活下游的β-catenin信号通路具有重要作用。在小鼠血管内皮细胞中抑制细胞内体至溶酶体转运途径,小鼠出现了与Norrin/Frizzled4基因敲除小鼠相似的表型。在视网膜中,突变小鼠的血管无法生长进入视网膜深层。在大脑和小脑中,突变小鼠血脑屏障出现了明显缺陷。这一研究对于了解Wnt/β-catenin信号通路对血管生长和血脑屏障的建立分子机理具有重要意义。美国科罗拉多大学博尔德分校博后张弛博士为本文第一作者。


中国团队揭示经典Wnt通路持续激活导致脂肪堆积的机制
β-Catenin(CTNNB1基因)是经典Wnt信号通路的核心分子,在胚胎发育、器官生成、细胞分化等多个环节均发挥关键性调控作用。许多肿瘤也常见CTNNB1基因的体细胞突变,被认为是肿瘤致病基因。由于CTNNB1基因严重的胚系失活突变会导致胚胎发育异常,基因敲除模型导致胚胎致死;目前仅报道数例杂合子患者,出现严重的神经系统发育异常。但是,是否存在CTNNB1基因的胚系激活突变个体尚不清楚。
2020年1月8日,上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科的研究团队揭示了经典的Wnt信号通路持续激活导致脂肪积累的机制。


参考文献(按照上文顺序)

1. van Amerongen R. Celebrating Discoveries in Wnt Signaling: How One Man Gave Wings to an Entire Field [published online ahead of print, 2020 Mar 31]. Cell. 2020;S0092-8674(20)30326-3. doi:10.1016/j.cell.2020.03.033
2. 
Ji L, Jiang B, Jiang X, et al. The SIAH E3 ubiquitin ligases promote Wnt/β-catenin signaling through mediating Wnt-induced Axin degradation. Genes Dev. 2017;31(9):904–915. doi:10.1101/gad.300053.117
3. 
Zhang Q, Wu X, Chen P, et al. The Mitochondrial Unfolded Protein Response Is Mediated Cell-Non-autonomously by Retromer-Dependent Wnt Signaling. Cell. 2018;174(4):870–883.e17. doi:10.1016/j.cell.2018.06.029
4. 
Zhang C, Lai MB, Khandan L, Lee LA, Chen Z, Junge HJ. Norrin-induced Frizzled4 endocytosis and endo-lysosomal trafficking control retinal angiogenesis and barrier function. Nat Commun. 2017;8:16050. Published 2017 Jul 4. doi:10.1038/ncomms16050
5. 
Chen M, Lu P, Ma Q, et al. CTNNB1/β-catenin dysfunction contributes to adiposity by regulating the cross-talk of mature adipocytes and preadipocytes. Sci Adv. 2020;6(2):eaax9605. Published 2020 Jan 8. doi:10.1126/sciadv.aax9605

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