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系列专题报道 | CAR-T技术
2020-04-23

PD-1/PD-L1抗体和CAR-T疗法开启了人类癌症免疫治疗的新时代,使治愈变成了可能。科学家和临床医生从不同方向入手,通力合作,免疫治疗日新月异,用一日千里来形容一点也不过分。免疫治疗通过对免疫系统的调控,激活调动人类自身的免疫系统使其能识别攻击癌症细胞以达到治疗目的。其中,CAR-T疗法是采集病人自身的T细胞,在体外改造成表达嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor, CAR)的新T细胞,使之能特异地识别攻击病人体内的癌细胞。已有两款CAR-T疗法近年获得FDA批准上市用于治疗B细胞白血病与淋巴瘤。基于嵌合抗原受体T细胞的免疫疗法已经成为一种广受关注的新兴肿瘤治疗方案。BioArt小编为大家总结归纳了近期CAR-T研究的关键突破,以飨读者(点击对应的标题图片可以跳转原文)

给CAR-T细胞“一束蓝光”——王英晓团队实现光控CAR-T技术
2020年2月19日,美国加州大学圣地亚哥分校Yingxiao Wang王英晓课题组报道了一种通过光控制CAR-T细胞的技术。该研究首次报道了一种利用蓝光控制CAR-T细胞活性和功能的方法,证明了光可以实现对CAR-T细胞在时间和空间上的调控,为可控CAR-T疗法提供了新的思路。由于蓝光的穿透能力有限,该方法可用于治疗皮肤表面的实体瘤。结合上转换纳米颗粒以及可植入式LED和光纤等技术,该技术可以实现更深层CAR-T细胞的控制。同时该研究也为进一步开发利用红光等具有更强穿透力的光控制CAR-T细胞的方法提供重要参考。


Nature Methods |耶鲁陈斯迪组研发新型模块式CAR-T细胞改造方法
耶鲁大学陈斯迪教授实验室发布了改造T细胞的新方法。文章创造性地进行模块式工程改造 (KIKO)- 利用腺相关病毒(Adeno-Associated Virus, AAV6)递呈多个Cpf1/Cas12a Crisper RNA和修复模板,并且利用crRNA同时敲除功能抑制性的内源基因,一步实现同时对多个位点进行精准地基因编辑 。新方法针对目前T细胞改造的多个难点痛点,提供“Once and for all”的解决方法。


亮点推荐 | CAR-T疗法副作用或解决——黄波教授团队揭示CAR-T疗法引起炎症因子风暴的机理
2020年1月17日,中国医学科学院基础医学研究所的黄波教授团队发表了最新研究成果。研究展示了CAR-T细胞激活靶细胞Capase-3并活化gasdermin E GSDME诱导癌症靶细胞发生细胞焦亡(pyroptosis);进而同时释出ATP、HMGB1等因子,这些因子激活巨噬细胞内的caspase-1-GSDMD和MAPK-NF B炎症通路,进而引起炎症因子风暴。


Nature突破 | CAR-T细胞疗法有望治疗心脏病
2019年9月12日,来自宾夕法尼亚大学的Jonathan A Epstein团队发表文章,利用小鼠心脏疾病模型,确定了通过基因改造的T细胞,可以有效的靶向活化的心脏成纤维细胞。
这是一份具有划时代意义的工作,作者创造性地将肿瘤治疗领域的CAR-T细胞疗法应用于心脏病的治疗缓解之中,定义了心脏纤维化的标志分子,特异高表达于活化成纤维细胞的FAP,并构建了以此为靶点的FAP-CAR-T细胞。将这些细胞转输回心脏病小鼠中,取得了良好的治疗效果,且毒副作用较小。


Cell | 构建可转换的CAR-T细胞攻击潜伏性HIV
2019年10月25日,来自美国加州大学旧金山分校的Warner C. Greene团队发表文章,报道了一种新型可转换型CAR-T细胞平台,即将CTL与一系列广谱的抗HIV抗体进行结合,并证明了可转换型CAR-T平台只有与抗HIV抗体结合时,才能够高效地特异性地击杀血液、扁桃体和脾脏中HIV感染的CD4+ T细胞;接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者的血液中存在可诱导的潜伏池,而可转换型CAR-T细胞能在48小时内击杀其半数以上的潜伏性细胞。可转换型CAR-T细胞具有模块化功能,可以实现多个抗HIV抗体的搭载,大大提高了击杀的广度和控制能力,使其成为攻击潜伏HIV库的有力工具。


Nat Biotech | IL23促进CAR-T细胞在实体瘤中的抗癌功能
2020年2月3日,来自美国北卡罗莱纳大学教堂山分校(University of North Carolina at Chapel Hill)的Gianpietro Dotti教授和其博后许扬团队发表了文章。他们的研究发现IL23细胞因子可以特异性地作用于激活状态下的CAR-T细胞并提高其在识别肿瘤抗原后的增殖以及在多个固体肿瘤模型中抗癌功能。


Nature | CAR-T细胞的胞啃作用是肿瘤免疫逃逸的主要原因
目前来讲,CAR-T细胞治疗后引起肿瘤抗原密度降低而导致的肿瘤复发和免疫逃逸的机制尚不明确。2019年3月28日,来自美国凯特琳癌症中心的Michel Sadelain等研究人员,对这一问题进行了系统的阐释。研究者使用NALM6急性淋巴细胞白血病(ALL)小鼠模型进行了研究。结果表明,CAR-T细胞通过胞啃作用(trogocytosis)将NALM6肿瘤细胞表面的CD19抗原转移到Car-T细胞表面,导致了NALM6肿瘤细胞CD19抗原可逆性的丢失。由于靶抗原被转移到了Car-T细胞表面,因此引起了CAR-T细胞之间的相互攻击,从而导致了T细胞的耗竭和活性降低。其次作者证明,CAR-T细胞杀伤肿瘤细胞对肿瘤细胞抗原的密度存在阈值,当肿瘤细胞表面抗原密度降低到一定程度,CAR-T细胞表现出无免疫应答的状态。同时作者发现,CAR-CD19-CD28-T细胞和CAR-CD19-4-1BB-T细胞(分别表示为19-28ζ 和 19-BBζ)对于肿瘤细胞表面抗原密度的敏感性不同(其中19-28ζ 强于19-BBζ )。不同的CAR-T细胞协同治疗可以抵消胞啃作用导致的肿瘤免疫逃逸,显著提升CAR-T免疫疗法的治疗效果。


参考文献(按照上文的顺序)

1. Huang Z, Wu Y, Allen ME, et al. Engineering light-controllable CAR T cells for cancer immunotherapy. Sci Adv. 2020;6(8):eaay9209. Published 2020 Feb 19. doi:10.1126/sciadv.aay9209
2. Dai X, Park JJ, Du Y, et al. One-step generation of modular CAR-T cells with AAV-Cpf1. Nat Methods. 2019;16(3):247–254. doi:10.1038/s41592-019-0329-7
3. Liu Y, Fang Y, Chen X, et al. Gasdermin E-mediated target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome. Sci Immunol. 2020;5(43):eaax7969. doi:10.1126/sciimmunol.aax7969
4. Aghajanian H, Kimura T, Rurik JG, et al. Targeting cardiac fibrosis with engineered T cells [published correction appears in Nature. 2019 Dec;576(7785):E2]. Nature. 2019;573(7774):430–433. doi:10.1038/s41586-019-1546-z
5. Herzig E, Kim KC, Packard TA, et al. Attacking Latent HIV with convertibleCAR-T Cells, a Highly Adaptable Killing Platform. Cell. 2019;179(4):880–894.e10. doi:10.1016/j.cell.2019.10.002
6. Ma X, Shou P, Smith C, et al. Interleukin-23 engineering improves CAR T cell function in solid tumors. Nat Biotechnol. 2020;38(4):448–459. doi:10.1038/s41587-019-0398-2
7. Hamieh M, Dobrin A, Cabriolu A, et al. CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape. Nature. 2019;568(7750):112–116. doi:10.1038/s41586-019-1054-1

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