admin
作者热门文章
系列专题报道 | 白血病
2020-04-18

白血病是一类常见的严重危害人类健康的造血干祖细胞恶性克隆性疾病,对儿童和青少年的危害尤为严重,在儿童及 35 岁以下成人恶性肿瘤致死率中居第一位。目前,髓系白血病(myeloid leukemia)发生发展的分子机制还有待进一步阐明,髓系白血病治疗的关键技术和新靶点的发掘也有待突破。BioArt特此梳理了白血病的相关报道,以便读者阅读。(点击图片阅读原文)
 
一,Genes & Dev | 基于增强野生型MLL蛋白稳定性的儿童白血病新疗法
Taspase1是一种特殊的肽链内切酶, 在哺乳动物中已知的底物仅包括MLL,MLL2,TFIIA, 并且具有自身内切酶的活性。其中MLL组蛋白甲基转移酶在人类白血病中研究最为广泛,因为MLL的断裂融合会引发混合谱系白血病,包括急性髓性和淋巴性白血病。
2019年1月1日,美国西北大学的生化与分子遗传学系主任Ali Shilatifard的团队在Genes & Development杂志发表了题为Regulation of MLL/COMPASS stability through its proteolytic cleavage by taspase1 as a possible approach for clinical therapy of leukemia的研究论文。该研究阐述了激酶CKII调控下MLL1(mixed lineage leukemia)对于Taspase1蛋白内切酶的敏感性,并且进一步揭示了野生型MLL1蛋白稳定性在疾病中的功能,从而为儿童白血病中一类名为混合谱系白血病提供了临床治疗的新思路。

二,PNAS | 杨娜/许瑞明团队揭示MLL1融合蛋白引发白血病的新机制
已知MLL1(Mixed Lineage Leukemia 1)基因的染色体异位与急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓细胞白血病(AML)的发生密切相关。2019年9月17日,美国科学院院刊PNAS杂志在线发表了南开大学药学院杨娜课题组与中科院生物物理所许瑞明课题组、范祖森课题组的合作研究成果,题为“A higher-orderconfiguration of the heterodimeric DOT1L-AF10 coiled-coil domains potentiatestheir leukemogenenic activity”。揭示了MLL1-AF10融合蛋白通过AF10的OM-LZ结构域与DOT1L非催化区的Coiled-Coil结构域形成寡聚体,引发急性白血病发生的分子机制。

三,物极必反:过表达重编程因子可以选择性清除白血病细胞
重编程技术的发展为再生医学的研究提供了无限可能。2019年12月6日,中国医学科学院血液病医院的程涛/程辉课题组与南方医科大学颜光玗课题组联合在Nature Communications上发表了名为“Targeting of apoptosis gene loci by reprogramming factors leads to selective eradication of leukemia cells”的文章。他们发现,在白血病小鼠中过表达重编程因子后,重编程因子会通过打开白血病细胞中凋亡基因所在的染色质,使白血病细胞中与细胞凋亡相关的基因表达,并造成白血病细胞进行凋亡而被选择性清除,而短时间地启动重编因子对正常造血干/祖细胞的影响较小。并且这一针对白血病细胞的
选择性清除现象在人源细胞中同样适用。

四,PNAS 丨付彩云团队首次揭示靶向抑制髓系白血病细胞增殖的分子机制
浙江理工大学生命科学与医药学院付彩云教授课题组在PNAS在线发表“Neurokinin-1receptor is an effective target for treating leukemia by inducing oxidativestress through mitochondrial calcium overload”研究论文。该论文首次在髓系白血病病人外周血中发现NK-1R呈现显著高表达,且揭示靶向阻断神经激肽受体 1(NK-1R)首先引起了内质网应激反应,进一步通过线粒体钙超载引起的氧化应激来介导髓系白血病细胞发生凋亡的新分子机制。

五,NCB | RNA剪切体基因突变如何促成急性髓系白血病的形成?
慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic leukaemia)、骨髓增生异常综合症以及急性髓系白血病的形成通常伴随着RNA剪切因子(RNA splicing factors)基因的突变,同时RNA的的可变剪切和选择性异构体(isoform)在白血病的形成中发挥了重要作用。2019年4月23日,来自美国辛辛那提医学中心的Daniel T. Starczynowski、爱因斯坦医学院Amit Verma与英国牛津大学Jacqueline Boultwood在Nature Cell Biology上题为U2AF1 mutations induce oncogenic IRAK4 isoforms and activate innate immune pathways in myeloid malignancies 的研究论文,发现在MDS和AML中,RNA结合蛋白U2AF1的突变U2AF1(S34F)会诱导IRAK4的异构体IRAK4-L的表达,进而引起慢性的天然免疫信号NF-κB的激活。

六,Nature | RNA剪接和表观调控的协同变化驱动白血病的发生
转录和pre-mRNA剪接是控制基因表达的重要步骤,参与转录和RNA剪接的调控因子发生突变在肿瘤发生过程中非常普遍。如剪接体组分SRSF2的第95位脯氨酸突变就是髓系恶性肿瘤中最常见的一种,该突变可改变SRSF2与RNA的结合状态。2019年10月3日,来自美国斯隆凯特林纪念癌症中心的Omar Abdel-Wahab在Nature杂志上发表文章Coordinated alterations in RNA splicing and epigenetic regulation drive leukaemogenesis,鉴定出急性淋巴白血病中IDH2和SRSF2的突变经常同时出现,两者协同调控表观遗传组和RNA剪接促进白血病生成。

七,Nat Comm | 黄韵、孙德强团队揭示白血病细胞抗药性机制
急性髓系白血病(AML)是儿童和老年人群的常见肿瘤,其发病率和死亡率逐年升高。目前AML的临床治疗手段主要以联合化疗为主,尽管现有的治疗方法己明显延长患者的生存期,但病人在治疗恢复后极易发生复发。复发的最主要原因就是耐药性的产生。2020年2月6日,Texas A&M黄韵教授、孙德强教授课题组在Nature Communications发文:A combination strategy targeting enhancer plasticity exerts synergistic lethality against BETi-resistant leukemia cells。研究阐述了白血病细胞中异常表观遗传修饰和抗药性产生之间的紧密关联。

八,Cancer Cell | 老药新用—ERBB2抑制剂有望用于治疗急性髓性白血病
目前,针对AML的标准的治疗方案为:阿糖胞苷与蒽环类联用诱导缓解,随后利用化疗巩固或者骨髓移植。然而,尽管60%-70%患者在接受诱导治疗之后能得到完全缓解,但是绝大部分在3年之内都会出现复发的现象,究其原因则是因为对化疗形成抵抗能力的白血病干细胞 (LSCs, leukemic stem cells) 的过度增殖。2019年7月8日,来自加拿大蒙特尔大学的 Guy Sauvageau 教授研究团队在Cancer Cell上发表了题为 Mubritinib Targets the Electron Transport Chain Complex I and Reveals the Landscape of OXPHOS Dependency in Acute Myeloid Leukemia的研究,他们报道一种已知的ERBB2抑制剂——木利替尼(Mubritinib),对于化疗抵抗的急性髓性白血病具有很好抑制效果,并且阐明了其中的分子机制,揭示了这一传统的小分子抑制剂新的功能。

制版人:小陈

参与评论0条
友情链接: 国家药品监督管理局
@2019 BIOART.COM ALL RIGHTS RESERVED.沪ICP备18041007号
评论
157