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系列专题报道 | 铁死亡
2020-04-14
细胞死亡是生命活动的基本现象,也是维持机体稳态的重要机制。铁死亡(Ferroptosis)是2012年新发现的一种不同于细胞凋亡的调节性死亡方式。其主要特点是对活性亚铁离子的依赖,以及大量过氧化磷脂(phospholipid hydroperoxide)在细胞内膜及质膜上的聚集。铁死亡在细胞代谢、氧化还原状态以及退行性疾病、癌症等方面中发挥重要的作用。但目前学术界对其分子机制的探索仍然处于起步状态。BioArt特此梳理了铁死亡的相关报道,以飨读者。(点击图片阅读原文)

1,PNAS专家点评|王福俤团队等发现铁死亡是心脏疾病发生的关键机制

心脏疾病已经成为亟待解决的重要健康问题之一,心肌细胞死亡的调控通路具有重大的研究价值与临床转化意义。2019年1月29日,浙江大学医学院公共卫生学院王福俤、闵俊霞团队联合美国哥伦比亚大学顾伟教授以及德国德累斯顿工业大学Andreas Linkermann教授等在PNAS杂志上发表了题为Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy的研究论文,首次揭示抗癌药物阿霉素(DOX)诱导的心肌病和缺血再灌注(Ischemia/Reperfusion, I/R)诱发的心脏损伤中存在新型细胞死亡类型“铁死亡”;阐明了其分子调控机制并研究发掘5种预防心脏损伤的有效途径,包括铁死亡抑制剂Fer-1、铁螯合剂DXZ、线粒体抗氧化剂MitoTEMPO、血红素加氧酶(Hmox1)特异性抑制剂锌原卟啉(ZnPP)以及低铁膳食,这一里重要发现为心肌病及心肌梗死等致死性心脏疾病的防治提供了崭新策略。

2,Nature|邹伟平组揭示铁死亡在肿瘤免疫治疗中的作用
以免疫检查点抑制剂为主的肿瘤免疫治疗能够恢复或者增强效应性CD8+T细胞的增殖及其功能。活化的CD8+T细胞可以特异性地识别肿瘤细胞,并通过释放穿孔素和颗粒酶以及Fas配体来诱导肿瘤细胞发生凋亡,从而清除肿瘤细胞。2019年5月2日,密歇根大学邹伟平教授团队在Nature上发表文章CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy,首次揭示CD8+T细胞可以通过IFNγ调控肿瘤细胞的铁死亡过程。

3,Cancer Cell综述 | 通过靶向铁死亡消除肿瘤
肿瘤细胞经常在死亡机制方面有缺陷,而这也是治疗失效的一个主要原因。为了满足生长需要,与普通的非肿瘤细胞相比,肿瘤细胞对铁的需求更高。这种对铁的依赖使得肿瘤细胞更容易发生铁催化的坏死,即铁死亡。2019年5月16日,来自比利时的Tom Vanden Berghe团队在Cancer Cell上发表了综述文章Targeting Ferroptosis to Iron Out Cancer。在这篇综述中,作者们首先简单描述了目前对铁死亡的诱导、执行、调节的分子机制的理解。接下来,详细描述了依赖诱导铁死亡的肿瘤治疗策略,并展望了这个新领域的未来。

4,Nature|姜学军/陈志南合作揭示癌细胞铁死亡分子机制
铁死亡对于一些肿瘤抑制因子比如大名鼎鼎的p53的抗癌作用有一定的贡献。间叶细胞癌在通常情况下对于各种治疗方案都有很强的抗性,但是对于铁死亡却非常敏感。抗癌方面的重要作用引起了大家对于揭开铁死亡信号通路详细分子机制的好奇心。2019年7月25日,来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的姜学军研究组与空军军医大学的陈志南研究组(共同一作为吴佼博士与Alexander M. Minikes博士)在Nature联合发表题为Intercellular interaction dictates cancer cellferroptosis via NF2–YAP signalling的文章,揭示了钙粘蛋白调节的细胞内相互作用从而调控铁死亡信号通路的相关分子机制。

5,Nature背靠背|铁死亡调控新途径
关于经典的铁死亡目前为止已知的信号调控通路是由谷胱甘肽过氧化物酶GPX4以及自由基捕获抗氧化物(Radical-trapping antioxidants,RTAs)介导的。但是GPX4抑制剂在不同的癌症细胞系中的响应并不一致,这说明可能存在其他因子调控铁死亡。为了找到这一现象的原因以及铁死亡是否存在平行于GPX4的信号调控方式,2019年10月21日,德国Neuherberg发育遗传学研究所Marcus Conrad研究组与德国Würzburg Rudolf Virchow实验生物医学中心José Pedro Friedmann Angeli研究组合作,加州大学伯克利分校的James A. Boltzmann研究组(以下简称德国组与美国组)在Nature以背靠背方式发表文章,分别题为FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor与The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis,鉴定出了独立于GPX4的新颖的铁死亡信号通路。

6,Cell Research|甘波谊/王晖团队揭示放疗通过诱导铁死亡杀伤肿瘤
随着日益增多的研究报道,铁死亡(ferroptosis)在肿瘤治疗中的作用机理和应用价值愈发明晰,由此引发的有趣问题是:铁死亡是否在放射治疗导致的肿瘤细胞死亡和抑制中扮演重要角色?FINs是否可作为新型强效的放射增敏剂来克服放疗抵抗?2020年1月16日,美国德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心的甘波谊教授课题组与中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院王晖教授团队合作在Cell Research上发表长文文章The role of ferroptosis in ionizing radiation–induced cell death and tumor suppression,发现放射治疗可以通过诱导铁死亡发挥重要的抑癌作用。

7, NCB|甘波谊等揭示AMPK可抑制铁死亡
AMPK蛋白是感应并调控细胞能量代谢平衡的重要枢纽。葡萄糖缺乏时,细胞内能量代谢不足促使ATP含量降低进而导致AMP/ATP比值升高最终激活AMPK。为了适应能量不足导致的压力(energy stress),细胞内激活的AMPK可以调控一系列生理过程缓解这种压力。比如AMPK可以通过抑制mTOR进而抑制蛋白质翻译合成或促进自噬。AMPK还可以通过磷酸化修饰ACC进而抑制其介导的脂肪酸合成过程。使用小分子药物作为激动剂如A769662或代谢类似物AICAR激活AMPK可以大大缓解细胞因为energy stress导致的损伤乃至死亡。2020年2月6日,美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心甘波谊教授与哥伦比亚大学Brent Stockwell教授合作发表在Nature Cell Biology杂志上发表文章Energy-stress-mediated AMPK activation inhibits ferroptosis,发现了在energy stress调控的AMPK 信号通路与铁死亡之间存在着一种令人意外的联系。

制版人:小陈
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