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系列专题报道 | 二型糖尿病
2020-04-11

2型糖尿病 (T2D) 作为当前最为常见的一种代谢疾病,在过去的50年间,患病人数持续增长,并且呈现出由西方国家向亚、非洲等西太平洋国家蔓延的趋势。另外,根据现有的模型预计,截至到2045年,全球约有将近7亿人将受这一疾病所困扰。与先天性的胰岛素分泌不足所致的1型糖尿病不同,胰岛素抵抗 (insulin resistance) 被认为是导致T2D发生发展的主要原因。虽然近些年关于T2D的研究非常之多,但具体的致病机制我们直到现在依然不是很清楚。鉴于此,BioArt小编给各位读者总结归纳了近年来T2D研究的最新进展,以飨读者。(点击对应的标题图片,可以直接跳转到推送原文)

Nat Comm | Ray Stevens/宋高洁合作揭示全长GLP-1R的配体结合前构象
G蛋白偶联受体(GPCR)是一类存在于细胞膜表面的含七个跨膜螺旋的膜蛋白受体,该家族共有826个成员,迄今共有超过30%的FDA批准上市药物是以GPCR为靶标。其中,B家族GPCR通过识别天然多肽激素而广泛参与生物学功能,它们的功能失常会导致肥胖, 神经退化性疾病、心血管疾病及癌症等。除传统的七次跨膜区域(Transmembrane domain, TMD)外, B家族受体还含有一个120-160个氨基酸残基的胞外结构域(extracellular doman, ECD), ECD和TMD共同参与了多肽配体的结合以及受体的活化过程。GLP-1R(Glucagon Like Peptide-1 receptor)是B类GPCR受体家族的重要成员,当内源性多肽配体GLP-1活化GLP-1R后,会促进葡萄糖依赖性胰岛素释放,从而控制血糖;因此,GLP-1R一直是糖尿病药物治疗的重要靶点,已有多种GLP-1激动剂类似物成功研发并上市,且每年销售额达到几百亿美元之多。
上海科技大学iHuman研究所Raymond C. Stevens教授长期从事GPCR的结构与信号机理研究, 在基础研究及药物转化方面均成就斐然。早前在上科大工作期间宋高洁研究员就领衔解析了GLP-1R的跨膜区非激活态晶体结构;与此同时,多个激动剂配体结合的活化态GLP-1R全长结构也陆续被解析。但目前为止,仍缺乏对全长GLP-1R在结合配体前结构(特别是胞外域所处构象)的了解,这在一定程度上限制了对GLP-1R如何结合配体并活化的理解。
2020年3月9日, Stevens课题组与华东师范大学宋高洁研究员等再次合作, 成功解析了全长GLP-1R在结合配体前的非活化态结构并揭示胞外域的独特闭合构象。


『珍藏版』Nature综述 | 2型糖尿病的发病机制
耶鲁糖尿病研究中心联合主任Gerald I. Shulman 教授与德国糖尿病研究中心的Michael Roden教授共同发表了综述文章。作为研究糖尿病的顶级学者(美国科学院院士论文总被引次数超过11万 ),也是第78届班廷奖 (班廷奖作为ADA学会最高荣誉,其目的是表彰对糖尿病的认识、治疗或预防长期做出杰出贡献的医务工作者) 的获得者,Gerald I. Shulman 教授的工作对于认识和了解2型糖尿病的起源和发展非常重要。在这篇综述文章中,Shulman教授和Roden教授通过聚焦近些年相关动物模型以及人的临床研究数据,系统总结了胰岛素抵抗和肝脏糖异生增加与肥胖以及2型糖尿病等疾病发生的内在联系。



逆转2型糖尿病和肝纤维化的新途径
耶鲁大学Yingqun Huang教授和中国医科大学盛京医院李达副教授课题组联合发现了一个可以有效逆转2型糖尿病和肝脏纤维化进程的药物新靶点。
研究人员发现肝脏TET3与禁食和2型糖尿病的持续高血糖水平之间存在着重要联系。正常人群在禁食状态下,肝脏TET3表达水平显著上调,TET3将介导HNF4α-P2发生转录再激活从而显著增强肝脏葡萄糖生成。但对于2型糖尿病患者,该“升糖机制”却无法正常终止,导致血糖持续维持在较高水平。
以此为基础,研究人员提出假设:如果能够有效降低肝脏TET3和HNF4α-P2的表达水平,也许可以阻止糖尿病的进展。随后,研究人员向小鼠体内注射了包装在病毒中的能够靶向敲低肝脏TET3或HNF4α-P2表达水平的小干扰RNA,研究结果令人惊喜:血糖和胰岛素水平显著下降,并有效地阻止了2型糖尿病的进展。


Nat Biomed Eng | 顾臻团队研发新型“智能胰岛素贴片”
据统计,糖尿病正影响着全球超过4.25亿人,这一数字预计到2045年将会达到7亿。对于1型和多数2型糖尿病患者来说,他们需要每天扎破手指,采血监测血糖变化,并根据测得的结果进行多次皮下注射胰岛素来控制血糖。这一过程既痛苦,又不精确。如果注射剂量有误,更可能会导致严重的并发症,甚至有生命危险。
2020年2月3日,加州大学洛杉矶分校(UCLA)顾臻(Zhen Gu)教授课题组及生物医药公司-Zenomics在发表了文章,报道了一款可血糖响应的新型“智能胰岛素贴片”。研究人员验证了一个一元硬币大小的贴片即可有效控制重达25千克的糖尿病小猪血糖水平达20小时。


Sci Adv | 冯奕斌团队发现肥胖引起胰岛素抵抗的新机制和苗药治疗新靶点
肥胖是全世界其中一项最具迫切性的公共卫生议题之一。由肥胖导致的胰岛素抵抗,是引致多种主要慢性疾病如二型糖尿病、高脂血症、心血管疾病及多种癌症的重要因素。在肥胖的发展过程中,脂肪组织发生炎症是产生及加速局部和系统性胰岛素抵抗的重要原因。在已有的研究中,可以知道有⼀种「SECIS 结合蛋」(Selenocysteine insertion sequence (SECIS)–binding protein 2 (SBP2) /SECISBP2) , 在因为肥胖⽽患有糖尿病病⼈的脂肪组织里其受体数⽬会下降,但是⾄今仍未有研究能够具体指出,SECISBP2 蛋⽩/基因在肥胖和⼆型糖尿病发病中的意义和机制。在肥胖的过程中,脂肪组织内的巨噬细胞会从抑制炎性转化为促进炎性,从⽽发⽣巨噬细胞浸润以及形成脂肪组织炎症,导致胰岛素抵抗。
8月14日,香港⼤学李嘉诚医学院(港⼤医学院)中医药学院副院⻑冯奕斌博⼠研究团队的研究团队发现巨噬细胞(ATMs)的 SECISBP2 基因/蛋⽩可作为肥胖相关胰岛素抵抗的标志物,为胰岛素抵抗引起的相关代谢性疾病提出在预防和治疗⽅⾯的药物作⽤新靶点。同时以SECISBP2 为⽣物标志,从传统和现代的草本药物配⽅中寻找具有靶向性的活性化学成分,为肥胖及相关疾病提供新的治疗⽅向。



 

参考文献(按照上文的顺序)
1. Wu F, Yang L, Hang K, et al. Full-length human GLP-1 receptor structure without orthosteric ligands. Nat Commun. 2020;11(1):1272. Published 2020 Mar 9. doi:10.1038/s41467-020-14934-5
2. Roden M, Shulman GI. The integrative biology of type 2 diabetes. Nature. 2019;576(7785):51–60. doi:10.1038/s41586-019-1797-8
3. Li D, Cao T, Sun X, JinS, Xie D, Huang X, Yang X, Carmichael G, Taylor H, Diano S, Huang YQ*. HepaticTET3 contributes to type-2 diabetes by inducing the HNF4α fetal isoform. Nat Commun 2020;11(1):342.
4. Yu J, Wang J, Zhang Y, et al. Glucose-responsive insulin patch for the regulation of blood glucose in mice and minipigs [published online ahead of print, 2020 Feb 3]. Nat Biomed Eng. 2020;10.1038/s41551-019-0508-y. doi:10.1038/s41551-019-0508-y
5. Wang N, Tan HY, Li S, et al. SBP2 deficiency in adipose tissue macrophages drives insulin resistance in obesity. Sci Adv. 2019;5(8):eaav0198. Published 2019 Aug 14. doi:10.1126/sciadv.aav0198

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