admin
作者热门文章
系列专题报道 | Hippo通路
2020-04-10

Hippo信号通路在维持器官大小和组织稳态中起着至关重要的作用。Hippo信号通路主要由上游的激酶复合物,下游的转录辅因子YAP/TAZ和转录因子TEADs(TEAD1/2/3/4)组成。YAP/TAZ作为Hippo通路的主要功能实施分子,在动物早期胚胎发育、器官尺寸调节及组织再生等生理病理过程中发挥重要功能。Hippo通路的激活磷酸化并导致YAP/TAZ细胞质滞留并降解,而当Hippo通路失活时,未磷酸化的YAP/TAZ进入细胞核并与TEAD家族转录因子结合,促进下游基因表达,在细胞增殖、迁移和上皮-间质转换 等生物学过程中起重要作用。Hippo信号通路的异常失活或下游效应因子的过度激活会导致细胞过度增殖从而促进肿瘤的发生发展。

BioArt小编为各位梳理了近年来Hippo信号通路领域国人取得的重要进展,以飨读者。(点击对应的标题图片可以跳转到报道原文)

张雷/陈策实研究组合作发现Hippo信号通路转录因子TEAD4在乳腺癌发生发展过程中新的调控机制和功能
2019年7月9日,中国科学院生物化学与细胞生物学研究所张雷研究组和中国科学院昆明动物研究所陈策实研究组的最新合作研究成果揭示了Hippo信号通路成员TEAD4在乳腺癌发生发展过程中新的调控机制和功能。



Mol Cell | 刘志杰/陈丽珍等发现Hippo通路在增强子激活和基因表达中的非经典功能
2019年7月11日, 美国德克萨斯大学健康医学中心圣安东尼奥分校(UT Health Science Center at San Antonio)刘志杰、陈丽珍联合课题组发表研究论文。该研究工作发现在ER阳性乳腺癌细胞中,Hippo信号通路的关键核因子YAP和TEAD可以与ERα相互作用,从而促进ERα在其结合的增强子区域形成转录激活所需要的复合体,特别是促进ERα在增强子上对Mediator MED1的募集。YAP/TEAD和ERα的这种互作也是增强子非编码RNA(eRNA)转录的前提条件。所以YAP/TEAD和ERα在增强子上的互作影响了增强子的激活从而调控了ER信号通路下游基因的表达。上述结果揭示了ERα增强子的活性受到多种不同信号通路核因子通过互作而达到的共同调节,为寻找ER阳性乳腺癌的治疗靶点提供了新的思路。
该研究成果揭示了YAP/TEAD在ERα增强子活性调节中的重要作用。这一结果不但表明了ER信号通路在转录水平的调节由多种因子协作共同完成,而且TEAD4通过与ERα的蛋白-蛋白相互作用结合在增强子的现象也表明了不同转录因子间协作的多样性。这些都将有助我们更深入了解转录因子的结合热点(hotspot)和MegaTrans的复杂现象。在此项研究的基础上,将来的研究工作将着眼于进一步明确ERα 增强子调节机制的不同层级以及各层级中的关键因子,为乳腺癌的临床治疗提供新的药物靶点及思路。



EMBO reports丨复旦余发星组发现非经典TAZ的非经典功能——细胞抗病毒免疫调控新机制
来自复旦大学生物医学研究院余发星实验室研究鉴定了一种全新的TAZ基因的转录本(cTAZ),并揭示了cTAZ在细胞抗病毒免疫中的全新功能及分子机制。
余发星实验室发现了TAZ的一种新的同源异构体(isoform),这种短的同源异构体与经典TAZ蛋白具有相同C末端的序列,因此被命名为cTAZ(C-terminus of TAZ)。cTAZ由自己独立的启动子转录翻译生成。 研究发现, cTAZ缺失与转录因子TEAD1-4结合位点,无经典的转录活性,缺失与上游激酶LATS1/2结合位点,不受Hippo信号的调控,是Hippo信号通路中的一个“孤儿”。
然而,这个非经典的TAZ却获得了非经典的功能:负调细胞抗病毒响应机制(下图)。cTAZ通过其59-87位肽段与STAT1蛋白相互作用,抑制STAT蛋白二聚及细胞核转位,从而降低I 型干扰素诱导的JAK-STAT信号通路活性,减少抗病毒基因的表达。而这种对JAK-STAT信号的调控并不受Hippo通路活性的影响。除了参与抗病毒反应,cTAZ对JAK-STAT通路的调控也可能在其他生理或病理过程中起作用,比如能够避免免疫系统过度激活,也可能降低自身免疫病发生的机率。 



Nat Comm丨陈兰芬组揭示Hippo通路调控巨噬细胞抗氧化与抗衰老的新机制
先天免疫系统在防止病原生物入侵宿主方面起着重要作用。当病原体侵入机体后,以巨噬细胞为代表的吞噬细胞立即响应,识别并吞噬病原体并调动NADPH氧化酶体和线粒体向吞噬泡内释放大量活性氧簇(ROS)以实现对病原体的杀灭和清除。在此过程中,巨噬细胞如何维持ROS的产生和消除之间的平衡以实现清除病原体的同时还能防止ROS导致自身损伤和衰老就显得尤为关键。
2月14日,细胞应激生物学国家重点实验室、细胞信号网络协同创新中心、厦门大学生命科学学院陈兰芬教授课题组发表了研究论文,揭示了巨噬细胞的Hippo激酶Mst1/2能够感应ROS并募集到自吞噬体和线粒体的ROS产生部位并被释放的ROS活化,进而激活抗氧化转录因子Nrf2来维持胞内氧化还原稳态,从而在巨噬细胞对病原体清除期间保护细胞免受氧化损伤导致衰老与死亡的重要机制。



Dev Cell | 周大旺组揭示肝肠循环因子FGF15/19通过Hippo信号通路调节胆汁酸代谢从而控制肝脏尺寸大小
众所周知,肝脏是人体的一个重要的代谢器官,而它的大小相对于整个个体大小始终维持在一个合适的比例,即使在损伤或部分切除后,肝脏仍能通过一系列精细的再生调控过程恢复到正常大小。肝脏如何感知生长起始和停止是肝脏发育、再生以及癌症生物学中一个仍有待解决的基本科学问题。近年来研发现Hippo信号通路在从果蝇到哺乳动物个体的器官发育及大小调控中都起着至关重要的作用。在小鼠肝脏中特异性敲除或失活Hippo通路中的成员,都能促使肝脏过度生长直至癌变,然而具体何种外部因子在调控Hippo信号通路来维持肝脏大小稳态及抑制癌症发生一直是领域内未解决的问题。
2019年2月7日,细胞应激生物学国家重点实验室、细胞信号网络协同创新中心、厦门大学生命科学学院的周大旺课题组发表了论文,该研究发现了一个在生理上通过Hippo信号通路调控肝脏大小的因子FGF15,揭示了FGF15通过其肝脏受体FGFR4活化Hippo信号通路的核心成员Mst1/2激酶参与了抑制胆酸合成、肝脏生长及肿瘤生成的生理过程。



Mol Cell丨浙大张龙组揭示不依赖Hippo信号直接激活YAP/TAZ的分子机制
转录调节因子 YAP/TAZ在肿瘤的转移和恶化中有着重要的作用。在恶性肿瘤中YAP/TAZ显示出很强的激活,YAP/TAZ的激活可以诱导肿瘤干细胞特性的产生,促进肿瘤的生存和转移,增强耐药性,但在乳腺癌的临床病人样本中,并没有发现类似肝癌和髓母细胞瘤中YAP基因的扩增,TAZ基因的扩增也相对很少。相反,Hippo信号的组分在上述肿瘤中很少发生突变,那么是什么原因导致恶性肿瘤YAP/TAZ的高表达和激活呢?
2018年11月21日,浙江大学生命科学研究院张龙课题组发表研究论文,揭示了去泛素化酶OTUB2不依赖于Hippo信号直接激活YAP/TAZ的分子机制,解释了恶性肿瘤中YAP/TAZ蛋白高度积累的原因。



周兆才/徐辉雄联合团队揭示MST4-YAP信号轴调控胃癌的功能机制
2020年4月9日,中科院(生化细胞所)分子细胞卓越中心周兆才团队与同济大学附属上海市第十人民医院徐辉雄团队合作,发现了MST4激酶直接磷酸化YAP形成一条非经典Hippo信号转导轴,阐释了其与经典Hippo通路之间响应信号刺激的内在联系,并进一步揭示了其调控胃癌的病理功能与机制,为探索胃癌的病变机理以及相关药物筛选和诊疗策略研发提供基础。


参考文献(按照上文的顺序来)

1. He L, Yuan L, Sun Y, et al. Glucocorticoid Receptor Signaling Activates TEAD4 to Promote Breast Cancer Progression. Cancer Res. 2019;79(17):4399–4411. doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-0012
2. Zhu C, Li L, Zhang Z, et al. A Non-canonical Role of YAP/TEAD Is Required for Activation of Estrogen-Regulated Enhancers in Breast Cancer. Mol Cell. 2019;75(4):791–806.e8. doi:10.1016/j.molcel.2019.06.010、
3. Fang C, Li J, Qi S, et al. An alternatively transcribed TAZ variant negatively regulates JAK-STAT signaling. EMBO Rep. 2019;20(6):e47227. doi:10.15252/embr.201847227
4. Wang P, Geng J, Gao J, et al. Macrophage achieves self-protection against oxidative stress-induced ageing through the Mst-Nrf2 axis. Nat Commun. 2019;10(1):755. Published 2019 Feb 14. doi:10.1038/s41467-019-08680-6
5. Ji S, Liu Q, Zhang S, et al. FGF15 Activates Hippo Signaling to Suppress Bile Acid Metabolism and Liver Tumorigenesis. Dev Cell. 2019;48(4):460–474.e9. doi:10.1016/j.devcel.2018.12.021
6. Zhang Z, Du J, Wang S, et al. OTUB2 Promotes Cancer Metastasis via Hippo-Independent Activation of YAP and TAZ. Mol Cell. 2019;73(1):7–21.e7. doi:10.1016/j.molcel.2018.10.030

7. An L, Nie P, Chen M, et al. MST4 kinase suppresses gastric tumorigenesis by limiting YAP activation via a non-canonical pathway. J Exp Med. 2020;217(6):e20191817. doi:10.1084/jem.20191817


参与评论0条
友情链接: 国家药品监督管理局
@2019 BIOART.COM ALL RIGHTS RESERVED.沪ICP备18041007号
评论
78