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系列专题报道 | Tau蛋白
2020-04-03

阿兹海默病和多种神经退行性疾病中,突变的tau蛋白形成高度致密有序的纤丝结构,tau蛋白纤丝聚集成包含体,细胞难以清除,中枢神经系统细胞功能受损,因此这些疾病又被称为tau蛋白疾病。这些疾病的特征是蛋白聚合体的顺序传播及沉积,均与疾病严重程度相关。然而,tau蛋白传播的细胞生物学机制仍不清楚。来源于不同退行性疾病的tau蛋白纤丝具备迥异的拓扑形态,人们猜测tau蛋白可形成不同构象异构体(conformers)。 tau蛋白在神经系统高表达,一共有六种isoforms,只由一个基因编码:microtubule-associatedtau gene (MAPT)。
Tau蛋白病(tauopathy)是一类以tau蛋白的病理性聚集为特征的神经退行性疾病,这类疾病呈现出多样化的临床综合征,在不同病人之间甚至同一个家庭的病人之间的表现都不尽相同。原发性tau病是以神经元和胶质细胞内tau沉积为特征,如皮克病(Pick’s disease,PiD)和皮质基底膜退化(corticobasal degeneration,CBD),而阿尔兹海默症(AD)是继发性tau病,是以tau聚集体和细胞外淀粉样斑块为特征。Tau异常如何导致这些不同的表型目前尚不清楚,但最近的结构研究鉴定出不同的tau折叠形式,在不同的tau病中形成淀粉样状态的斑块,即目前的假设是每一种tau病都可能具有疾病特异性、错误折叠的tau构象特征。

BioArt小编给大家总结了近年来对Tau蛋白致病机制研究的重磅突破,以飨读者。(点击相对应的图片直达推送原文)


Nature | 提供治疗Tau蛋白相关神经退行性疾病的新治疗靶标——低密度脂蛋白相关蛋白1
2020年4月1日,来自美国加州大学圣芭芭拉分校的Kenneth Kosik课题组在Nature杂志在线发表了研究论文,报道了低密度脂蛋白相关蛋白1(LRP1)可以控制tau蛋白内吞及后续扩散传播,从而鉴定了LRP1作为调节tau蛋白扩散的关键因子,这一结果提示LRP1可以成为治疗与tau蛋白扩散及聚集相关疾病的重要靶标。
该研究鉴定了LRP1作为介导Tau蛋白在神经元内吞的重要调节因子,同时也发现,LRP1也在大脑内Tau蛋白的传播过程中发挥重要作用,表现在敲减神经元LRP1后Tau蛋白传播显著降低。因此,本文提供了治疗Tau蛋白相关的神经退行性疾病的新治疗靶标。



Cell | 翻译后修饰介导tau蛋白致病性的分子结构多样性 ​
2020年2月6日,来自美国梅奥诊所的Leonard Petrucelli和哥伦比亚大学的 Anthony W.P. Fitzpatrick合作在Cell杂志上发表文章,从CBD患者的脑组织中分离并解析了tau纤维丝的结构,利用冷冻电镜和质谱技术揭示出翻译后修饰的广泛存在。通过对比CBD和AD中tau纤维丝的结构和位点特异性翻译后修饰,证明了tau的泛素化修饰介导了原丝间的作用界面。从结构生物学的角度证明了翻译后修饰能够影响tau纤维丝的结构,从而导致了tau病的致病性分子的结构多样性。


刘恭平、王建枝教授团队揭示Tau蛋白纤丝干扰自噬新机制
阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease,AD) 是老年人中最常见的神经系统退行性疾病,目前缺乏有效的诊断与治疗手段。AD典型的脑病理学特征之一是MAPT/Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结。过去的研究表明自噬障碍可导致细胞内MAPT蛋白聚集,但MAPT异常聚集对自噬的作用,目前尚未见报道。
2019年6月28日, Autophagy在线刊发了华中科技大学同济医学院基础医学院病理生理学系刘恭平、王建枝教授团队研究成果。他们的研究结果表明: MAPT/Tau聚集通过扰乱IST1调节的ESCRT-III复合物的形成而抑制自噬,而自噬障碍又加重MAPT蛋白聚集的恶性循环机制。




Nature深度 | 样品源于三位患者,慢性创伤性脑病中tau蛋白的高精度解析
美国西南医学中心Marc Diamond的研究表明,tau蛋白具有类似prion的自我复制扩散的性质,不同构象tau蛋白可在体外培养细胞系稳定传递到下一代,保持其原有的构象并在子代细胞中形成致病聚集体。他们还将不同形式tau蛋白注入小鼠大脑,发现它们在组织中有不同的扩散速度,同时保持原有构象不变和同样的毒性。在tau蛋白疾病中,是否有不同分子异构体,这些分子异构体是否是造成不同退行性疾病的基础,尚未可知。
3月21日,Nature在线了英国MRC Lab的Sjors H.W. Scheres和Michel Goedert两个研究组的联合研究成果。本文发表了三例慢性创伤性脑病患者(Chronic traumaticencephalopathy,CTE)中,tau蛋白纤丝的冷冻电镜结构和解析,最高精度达到2.3Å。CTE tau蛋白纤丝构象是两位教授合作解析的第三个tau分子结构。他们分别在2017年和2018年报道了在阿兹海默病和Pick氏病人中tau蛋白中心纤丝构象。此次解析还发现CTE tau蛋白折叠围绕形成了一个宽敞的疏水域,其中包含一个未知的非共价结合辅助因子。推测可能是脂类分子,并预计该辅助因子可有助于tau蛋白聚集和沉淀。


Nature丨剑桥MRC的科学家破解皮克病tau蛋白纤维结构
许多神经退行性疾病都有tau蛋白聚集的特点,并会在脑中形成蛋白纤维。皮克病也是如此。这些蛋白存在于所有神经细胞中,它们通常会积聚成球形团块,称为Pick bodies 或 Pick cells。当它们积聚在大脑额叶和颞叶的神经细胞中时,会导致细胞死亡。最终导致患者的脑组织缩小,导致痴呆症状。目前科学家还不知道具体导致这些异常tau蛋白质的形成的机制。
8月29日,Nature杂志在线发表了剑桥大学MRC实验室Michel Goedert组与Sjors H. W. Scheres组合作完成的一篇论文,阐述了皮克病的tau蛋白纤维丝的冷冻电镜(Cryo-EM)结构,将为皮克病的治疗提供新的方案和见解。


 

参考文献
1. Goedert M, Eisenburg DS, and Crowther RA. Propagation of tau aggregates and neurodegeneration. Annu. Rev. Neurosci. 40, 189–210 (2017).

2. Andersen OM & Willnow TE. Lipoprotein receptors in Alzheimer’s disease. Trends Neurosci 29, 687–694 (2006).
3. 
Arakhamia T, Lee CE, Carlomagno Y, et al. Posttranslational Modifications Mediate the Structural Diversity of Tauopathy Strains. Cell. 2020;180(4):633–644.e12. doi:10.1016/j.cell.2020.01.027
4. 
Feng Q, Luo Y, Zhang XN, et al. MAPT/Tau accumulation represses autophagy flux by disrupting IST1-regulated ESCRT-III complex formation: a vicious cycle in Alzheimer neurodegeneration. Autophagy. 2020;16(4):641–658. doi:10.1080/15548627.2019.1633862
5. 
Falcon B, Zivanov J, Zhang W, et al. Novel tau filament fold in chronic traumatic encephalopathy encloses hydrophobic molecules. Nature. 2019;568(7752):420–423. doi:10.1038/s41586-019-1026-5
6. 
Falcon B, Zhang W, Murzin AG, et al. Structures of filaments from Pick's disease reveal a novel tau protein fold. Nature. 2018;561(7721):137–140. doi:10.1038/s41586-018-0454-y
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