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HAPMAP计划完成十五周年 — 『从GWAS研究到EWAS研究』
1970-01-01~1970-01-01
会议简介

 

 

 

今年是人类基因组国际HapMap计划完成十五周年。2003年10月,在生物芯片上海国家工程研究中心和国家人类基因组南方研究中心的支持下,南方基因科技有限公司率先引进中国第一套Illumina Beadlab System。基于这一系统建立的大规模高效SNP分型平台,为国家人类基因组南方研究中心承担了国际人类基因组单体型图谱(HapMap)计划的实验工作。作为中国课题组的主要工作平台之一,南方基因承担的21号染色体SNP分型的数据质量在国际协作组各参与单位中位列三甲,得到国际同仁的肯定。随后参与的一系列中国大人群GWAS研究成果丰硕。

 

2018年3月,中科普瑞又与Illumina携手开启“表观星图计划”,从GWAS时代跨入EWAS时代,在从GWAS研究到EWAS研究的过程中,众多国内学者利用Illumina平台完成了非常多有意义的工作。2020年8月,上海市生物工程学会、Illumina、南方基因和中科普瑞携手举办系列学术研讨活动,与国内外科研学者一起探讨GWAS研究和EWAS研究的技术和应用案例,回顾过去展望未来,使GWAS/EWAS研究和技术与临床研究进一步贴合,帮助广大科研工作者找到新的思路和方法。

 

大会合影

 
 

报告人:赵国屏院士 国家人类基因组南方研究中心执行主任

报告题目:厚积薄发|HAPMAP及南方基因GWAS合作回顾

 

 
 

报告人:张学军教授,复旦大学皮肤病研究所所长,安徽医科大学第一附属医院皮肤病研究所所长

报告题目:玉汝于成|GWAS 过去、现在和未来

 

 
 

报告人:姚音教授,复旦大学特聘教授,NIH 精神疾病研究所研究员

报告题目:抽丝剥茧|EWAS 在精分发病机制研究中的应用

 

 
 

报告人:李明辉博士,中科普瑞技术总监

报告题目:薪火相传|表观遗传在后 GWAS 时代的应用与展望

 

 
 

报告人:胡芳芳,Illumina 资深市场经理

报告题目:成事利器| Precision Medicine & The Power of Ten

 

人类基因组的HapMap和国际HapMap计划
 

 
 

HapMap简介

HapMap是Haplotype Map 的简称,Haplo意为单一,在基因组中专指来自父母的一对染色体中的一条。Haplotype就是单条染色体中的一段,即单体型(或单倍型),是描述遗传差异的一种主要方式。DNA作为遗传物质,不但编码了物种间的差异,物种内不同个体之间的差异也含在其中,均表现为基因组之间的DNA序列差异,也就是基因组的多态性上。

 

从人类基因组计划到全基因组SNPs在人群中的分布和单体型的构建,HapMap计划旨在通过对于海量SNPs在人群中频率的检测以及单倍型的推算,构建出全人类的遗传用表,从而让研究者可以从中查到基因组中各位置的SNP以及在主要人群中的组成、频率和单体型与标签SNP情况。

 

 
 

HapMap计划

国际单体型图计划于2002年10月29日在华盛顿召开了由加拿大、中国、日本、尼日利亚、英国和美国6个参加国代表出席的第一次战略会议。会后协作组宣布HapMap计划正式启动,加、中、日、英和美国分别承担基因组10%,10%,25%,24%和31%的SNP分型任务,尼日利亚提供非裔样品,中国和日本共同提供亚裔样品,美国提供欧裔样品。第一次战略会议上决定了HapMap两阶段的战略。第一阶段是针对非、亚、欧裔的270个DNA样品在全基因组范围以平均每5 000个核苷酸(5 kb)一个SNP的密度进行大规模SNP分型鉴定,构建5 kb单体型图。第二阶段是将SNP的分型密度增至2kb左右。HapMap计划的运作由各国代表组成的Steering Committee及其下属的若干工作小组负责执行实施。

 

3年后的2005年10月26日,由国际协作组总负责人,现任美国NIH负责人Francis Collins向全世界宣布了一个拥有数亿数据的人类基因组单体型图的成功构建,以及一个更精细的遗传图谱即将完成。各中心的巨大努力使分型密度比预计提高了近40%,共针对一百多万SNPs构建了密度约3.6kb的数据库和HapMap。美国卫生和公共服务部部长Mike Leavitt在会上评价和描述了HapMap计划的意义和前景。新闻发布会上还发行了载有HapMap及其长文“人类基因组的单体型图谱”的Nature杂志。HapMap这一任务的完成,也标志着这个巨大项目的“中国卷”的完成,中国科学家为这一计划做出了10%的贡献。

 

备注:以上部分素材来自于曾长青老师发表在《科学新闻》中国生物研究热点论文特约稿——Vol. 5 No. 6 2010上的《HapMap五周年回顾》

 

 
 

南方基因公司参与HapMap计划工作

2003年10月,在生物芯片上海国家工程研究中心和国家人类基因组南方研究中心的支持下,南方基因科技有限公司率先引进中国第一套Illumina Beadlab System,基于这一系统建立了大规模高效SNP分型平台,为国家人类基因组南方研究中心承担了国际人类基因组单体型图谱(HapMap)计划的实验工作,作为中国课题组的主要工作平台之一,南方基因承担的21号染色体SNP分型的数据质量在国际协作组各参与单位中位列三甲,得到国际同仁的肯定。随后参与的一系列中国大人群GWAS研究成果丰硕。目前,南方基因建成了拥有4台iscan+9套自动加样工作站+LIMS的微珠芯片系统,和质谱+微流控芯片的全通量基因分型检测平台,为进行疾病风险筛查、基因变异和甲基化调控等研究提供了坚实可靠的技术支撑。

 

图 南方基因GWAS合作项目

 

 

(1) GWAS研究应用专题

 
2009年,安徽医科大学张学军教授课题组与国家人类基因组南方研究中心陈竺院士、赵国屏院士、黄薇等团队合作发表中国第一篇GWAS论文,首次发现银屑病发病机制中关键易感基因LCE,该基因编码表皮终末分化角质外膜蛋白, 与银屑病角质形成细胞过度增殖密切相关。Nature China评价“LCE基因有望成为未来银屑病治疗靶标”。随后,2009-2011年期间,安徽医科大学皮肤病研究所团队与南方基因等单位携手又陆续发现白癜风、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、麻风等一批复杂疾病的易感基因,揭示了这些疾病的遗传易感机制,成果均发表于N Engl J Med和Nat Genet杂志,为阐明疾病的遗传学发病机制提供重要理论依据, 也为国内其他团队研究复杂疾病提供了宝贵的经验。

 

 

图 中国第一篇GWAS论文—银屑病GWAS研究

 

之后,中国科学家完成了大量的GWAS研究工作。国内已完成的GWAS疾病主要包括:皮肤病(如银屑病、SLE、麻风、白癜风和特应性皮炎)、精神疾病(如精神分裂症、自闭症等)、癌症(如肝癌、肺癌、鼻咽癌、宫颈癌、食道癌等)、代谢性疾病(如2型糖尿病、多囊卵巢综合征和骨质疏松症)、自身免疫性疾病(如IgA肾病和强直性脊柱炎)、心血管疾病(如冠状动脉疾病、高血压)。上述这些GWAS研究报道了约120个与疾病/性状的易感基因座(http://www.genome.gov/GWAStudies/ )。

 

 
截止到2018年12月为止,GWAS权威数据库已收录中国科学家发表的GWAS研究共计179篇,包括在《新英格兰医学杂志》上发表2篇,《自然遗传》上发表44篇;研究的疾病/性状涵盖127种,病例样本数量约30万,对照样本数量近40万。
 

正如贺林教授,张学军教授和孙良丹教授,在Nature杂志上发表了题为“The progress of GWAS in China”的点评性文章所述“中国在GWAS研究领域虽然起步较晚, 但在相关复杂疾病及性状的研究领域也做出了突出的贡献并取得重大成果。(Nature. 2012, 490 (Oct.18 TN.7420))”

 

 

(2) EWAS研究应用专题

 
2018年3月,中科普瑞与Illumina携手开启“表观星图计划”,为推动GWAS时代跨入EWAS时代贡献了属于自己的一份力量,在两年多的合作中,众多国内学者利用Illumina平台完成了非常多有意义的EWAS研究工作。

 

表观星图计划(Epigenetics Atlas Project)是国内首个大型甲基化组项目,通过与国内外基因组队列计划联动,以及与Illumina公司的战略合作,建立中国人甲基化基准数据库,为表观遗传领域研究、应用和临床检测等建立基础数据库。中科普瑞作为该计划的项目执行方,首期将完成十万人甲基化芯片与大数据分析(截至目前已完成样本数目40000+例),后期逐步扩大范围,为国内科研单位和医疗机构提供表观遗传研究服务。星盟计划后期逐步扩大范围,通过甲基化基准基因数据库的建立,为科研和临床研究,乃至临床检测等应用提供基础数据库,并建立相关标准,为国内各科研单位和医疗机构的精准诊断和精准治疗提供甲基化层面的基因数据保证,同时为全球华人的精准诊断提供更为精准的参考。

 

中科普瑞EWAS研究解决方案
 

复杂疾病的发生和表型的变化,不仅与基因组的遗传变异和环境因素相关,还与表观遗传变异密不可分。DNA甲基化是表观遗传的重要领域之一,在个体的衰老、发育异常、疾病发生发展中起着重要作用。在后GWAS时代下,对于复杂疾病的研究将迎来更大的挑战:或更深入机制;或更多深入整合其他组学数据;或在时间与空间维度延伸;或在理论与实践中达到更新高度。全表观基因组关联分析(Epigenome-wide Association Studies,EWAS)是后GWAS时代下的应运而生的表观遗传研究重要手段,同时是整合环境污染与遗传变异的关键结点,在复杂疾病发生机制研究中具有极高的应用价值。

 

图 EWAS研究应用方向

 

在技术平台和技术选择上,中科普瑞推荐EWAS研究选择目前Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip (850K甲基化芯片) 作为技术平台,该平台具有性能稳定、性价比高的特点;作为国内最大甲基化芯片运营商,库存实力有效保障单个项目使用同批次试剂和芯片,避免批次效应。

 

在实验设计方面,综合考虑客户研究目的,推荐选择合适的样本类型和样本数量,合理纳入临床数据和暴露数据,根据项目实际情况设计数据分析策略和验证方案。

 

图 EWAS研究方案设计

 

在数据分析方面,采取前期数据质控并校正混杂因素,使数据可信可靠。同时,构建合理的EWAS模型,并检验模型灵敏度。通过完善的结果注释,阐明关联位点的研究价值和生物意义。再而进一步深度挖掘因果关系,提高文章档次。

 

图 EWAS关联分析技术路线

 

最后,在验证方法的选择上,推荐EWAS结果的验证从两个方面进行:一、使用焦磷酸测序验证数据平台的可靠性;二、使用相关数据库或扩大样本验证结果的一致性。

 

图 结果展示

 

EWAS项目 / GWAS项目技术服务咨询:上海鲸舟基因科技-中科普瑞科研服务子公司

公司电话: 021-58085613 / 021-58086128

服务咨询: 13472778001

公司网站: http://www.sinomics.com

公司邮箱: market@sinomics.com


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