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Nature | 孕妈妈的福音——绘制母体血浆cfRNA图谱,实现全程妊娠健康监测
2022-01-11

对于女性来说,怀孕是一件幸福而甜蜜的事情,但同时也会带来一些潜在的危险,例如孕妈妈可能会发生妊娠期高血压、糖尿病及甲状腺功能异常等,胎儿可能会有畸形、早产、流产等情况。侵入性诊断可以从胎盘或胎儿中提取DNA或RNA进行基因分析,进而了解胎儿的实时发育情况。然而,受到伦理和实际可行性的限制,不可能对正在生长的胎儿和胎盘进行重复采样,以监测整个妊娠期的发育和妊娠健康。

 

妊娠诊断的一个里程碑式的进步是人们对cell-free DNA和RNA的认识。研究发现,cell-free DNA和RNA从母体、胎儿和胎盘组织中释放并且可以在母体血浆中被检测到【1】。用于检测母体血浆中cell-free fetal DNAcffDNA的下一代测序技术目前被广泛用于以非侵入性方式筛查妊娠,以高灵敏度和特异性筛查常见的胎儿染色体异常【2-3】。虽然分析cffDNA对于诊断特定的胎儿遗传状况很有用,但cfRNA是更具活力的核酸【1】,并且可能通过提供对当前基因的表达状态来实时反映胎儿的发育情况,因此开发基于cfRNA的监测和诊断方法势在必行。

 

子痫前期(pre-eclampsia,也称先兆子痫)是妊娠期特有的一种多系统进展性疾病,其主要特点是妊娠期间出现新发高血压,将对多器官系统造成损害,约8%的孕妇会受到该病的影响,是孕产妇和新生儿疾病和死亡的主要原因【4】。虽然子痫前期的症状和体征通常要到妊娠的最后几周才会显现,但这种疾病起源于胎盘形成时期。尽管关于子痫前期的认识已经有几个世纪的历史了,但人们对如何预测子痫前期或采取干预措施改变疾病的进程仍束手无策。

 

2022年1月5日,来自美国米尔维公司(Mirvie, Inc)Michal A. Elovitz团队与布里格姆妇女医院的Thomas F. McElrath团队合作在Nature杂志上在线发表了题为RNA profiles reveal signatures of future health and disease in pregnancy的文章,报道了妊娠诊断的新突破。研究人员通过收集和分析来自不同背景(年龄、种族等)、不同地理位置的1800多名孕妇的cfRNA样本,绘制了可以反映整个妊娠期间正常胎儿、胎盘和母体基因表达变化的cfRNA图谱,并利用cfRNA图谱特征有效地预测了子痫前期的发生发展。

 

 

大多数关于妊娠相关疾病分子标志物的研究都集中在母体来源样本(如血液或尿液)中的蛋白质上【5】,而在该研究中,研究人员检测了来自母体、胎盘和胎儿组织释放到母体血浆中的cfRNA样本。2539例血浆样本来自8个独立队列的1840名孕妇,涵盖了所有胎儿发育时期(胎龄)。这些孕妇的种族、国籍、地理位置和社会经济背景均不相同。

 

作者发现通过检测母体血浆中cfRNA转录组,不仅可以预测胎儿的发育年龄(胎龄),还可以反映妊娠进展的生理状态。采用机器学习对1908例cfRNA图谱进行学习和建模,随后对474例未知样本进行测试。结果显示,该算法可以预测胎龄至14.7天内,其准确性与妊娠中期的超声检查相似,且优于妊娠晚期超声检查【6】

 

胎龄的cfRNA特征证明了妊娠进展中转录组的动态变化,作者想知道在怀孕期间母体循环中发现的转录本是否与其来源组织有关。通过联合分析来自Gene Ontology或Molecular Signatures Database的基因数据【7-9】,作者定义了母体血浆中反映母体组织、胎儿器官和胎盘的cfRNA转录本的特定亚群,并阐释了这些亚群在整个妊娠期间是如何正常变化的。母体转录组显示编码蛋白质的基因表达增加,如构成细胞外基质的胶原蛋白,这可能反映了子宫颈在分娩和分娩前的重构。推定来自胎儿器官的RNA转录本丰度的变化与已知的发育轨迹一致,例如,胎儿肾脏部分转录组的水平随着时间推移而缩小,也随着妊娠的进展而下降。

 

cfRNA谱揭示和表征了妊娠期间母体-胎盘-胎儿的分子变化,那么这些通路的破坏/改变可能会识别出有不良妊娠结局风险的女性。因此,作者评估了孕中期母体血液中的cfRNA特征在预测子痫前期未来发病率中的作用。首先,通过比较72名子痫前期患者(病例)和452名非子痫前期患者(对照)血浆样本中的cfRNA图谱特征,作者鉴定出了7个在病例组和对照组中差异表达的基因:CLDN7PAPPA2SNORD14APLEKHH1MAGEA10TLE6FABP1。其中4个基因CLDN7PAPPA2TLE6FABP1已被报道与子痫前期或胎盘发育有关【10-13】。随后,作者创建了一个数学模型,该模型使用cfRNA特征来预测子痫前期的发病概率。该模型的灵敏度可达75%。在一组怀孕的个体中,其中13.7%的参与者发生子痫前期,该模型的阳性预测值(Positive Predictive Value, PPV: 指筛检试验检出的全部阳性例数中,真正“有病”的例数所占的比例,反映筛检试验结果阳性患者患目标疾病的可能性。)为32.3%(意味着大约1/3的人被模型预测会发展成子痫前期,后来被诊断出这种疾病。)。而目前临床最先进的预测模型PPV值仅为4.4%【14】

 

总的该说,该研究表明通过分析来自母体血液样本的转录组特征1)可以在不依赖临床因素的情况下准确跟踪妊娠进展;(2)可以在出现子痫前期临床症状前可靠地鉴别出有潜在风险的孕妇该研究准确地提供了有关未来母体和胎儿健康和疾病的信息,开辟了新的治疗途径,将有效降低产妇和新生儿的发病率和死亡率。

 

针对这项研究,来自美国哈佛医学院的Lydia L. ShookAndrea G. Edlow在同期杂志上发表观点文章A blood test to predict pregnancy complications。他们指出人类怀孕的生物学研究是极具挑战性的,Rasmussen等收集并分析的样本队列是迄今为止进行的规模最大、最多样化的转录组妊娠研究。这种来自不同种族和地理位置的怀孕人口的大规模转录组资源令人兴奋,使得利用母体血液中的转录本进行非侵入式追踪妊娠进展和胎儿器官发育成为可能。他们认为该研究未来工作的一个关键方向是确定在妊娠早期采样的cfRNA是否可用于预测子痫前期,因为目前唯一的预防性治疗是使用低剂量阿司匹林,如果在怀孕16周前开始用药,可能会更有效同时,他们也指出了该研究的局限性:研究中子痫前期的发病率(近14%)高于报告的全球发病率(约为2-8%),那么在疾病发生率较低的组中,测试的PPV会更低。因此,未来的任何临床应用都需要慎重衡量子痫前期预测的利与弊(例如不必要的监测或干预,增加孕产妇焦虑等)

 

 
原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41586-021-04249-w
https://doi.org/10.1038/d41586-021-03801-y

 

制版人:十一
 

参考文献

 

1. Edlow, A. G. & Bianchi, D. W. Biochim. Biophys. Acta 1822, 1970–1980 (2012).

2. Fan, H. C., Blumenfeld, Y. J., Chitkara, U., Hudgins, L. & Quake, S. R. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 16266–16271 (2008).

3. Chiu, R. W. K. et al. BMJ 342, c7401 (2011).

4. ACOG. Obstet. Gynecol. 135, e237–e260 (2020).

5. Stepan, H., Hund, M. & Andraczek, T. Hypertension 75, 918–926 (2020).

6. Skupski, D. W. et al. Estimating gestational age from ultrasound fetal

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