20%的消化道恶性肿瘤中II型人类表皮生长因子受体（Human epidermal growth factor receptor 2，简称HER2）均发生扩增或过表达情况【1-3】。数年之前，抗HER2抗体药物曲妥珠单抗（trastuzumab）与化疗联合干预，就已经在临床上成为胃癌的一线治疗方案【4】。虽然再加入抗PD-1抗体药物（pembrolizumab）对HER2呈隐性的患者治疗效果并不理想【5】，但有报道指出，曲妥珠单抗可以增强HER2内化水平，促进HER2特异性T细胞响应【6-8】；另外，曲妥珠单抗还可以上调PD-1和其配基PD-L1的表达水平，诱导肿瘤浸润淋巴细胞分化，并且调控II型主要组织相容性复合物表达【9-13】。因此，可以预见的是，无论在理论上还是临床上，曲妥珠单抗与抗PD-1抗体联合用药，对HER2阳性患者很可能会有良好的治疗效果。

2021年12月15日，纪念斯隆凯瑟琳癌症中心和康奈尔医学院的Yelena Y. Janjigian在Nature上发表题为The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer 的文章，招募了434位HER2呈阳性，并患有胃肠道恶性肿瘤的病人，以随机双盲原则，进行PD-1抗体药物与曲妥珠单抗和化疗联合用药（https://clinicaltrials.gov, NCT03615326），并发现此种干预方式相比较传统的曲妥珠单抗与化疗联合治疗，具有更好的治疗效果。

具体来说，在2018年10月5日到2020年6月17日之间所招募到434位患者，其中433位接受了一次或以上的治疗。治疗组的217位病人全部服用了PD1抗体药物，而安慰剂组的217位病人，216位服用了安慰剂。另外，功效群体包括133位治疗组病人和131位安慰剂组病人。治疗群体和功效群体的随访时间分别定为9.9个月和12个月。在治疗群体中，81.3%为男性，68.4%罹患胃肠道原位恶性肿瘤，50.2%具有肠道组织病变；另外，88.6%化疗方式采取卡培他滨（capecitabine）和奥沙利铂（oxaliplatin）联合给药， 其余13.4%化疗方式为顺铂（cisplatin）和5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）联合给药。

从效果上来看，对于功效群体，74.4%的治疗组病人和51.9%的安慰剂组病人干预效果较好，也就是说，治疗方案中加入PD-1抗体药物，治疗效果提升22.7%（95%置信区间11.2～33.7）。并且，治疗组病人对于药物的反应和持续时间也明显高于安慰剂组病人，即治疗组11.3%的病人对药物完全起反应，且70.3%的病人药效持续6个月，58.4%持续9个月；而对于安慰剂组的病人来说，上述数据分别为3.1%，61.4%和51.1%。

对于治疗群体，治疗组病人和安慰剂组病人的疗效中位时间分别为6.2个月和5.3个月；而两组的副作用基本类似，即副作用达到三到五级的分别为57.1%和57.4%，常见的副作用（治疗组vs安慰剂组）包括腹泻（52.5% vs 44.4%）、呕吐（48.8% vs 44.4%）和贫血（41% vs 44%）。

另外，一些工作报道，在HER2呈阴性的消化道恶性肿瘤传统诊疗方案中加入PD-1抑制剂药物，其疗效提升10%～15%，这也说明HER2和PD-1存在一定程度的协同作用。最后，作者还指出，在整个临床研究过程中，作者保留了每个志愿者的组织样本和血液样本，并试图寻找更加准确的生物学诊断标签。目前来说，确定的标签仅为高度的DNA片段微细不稳定性（microsatellite instability，简称MSI）和高表达的PD-L1。

综上所述，作者通过临床分析，在HER2呈阳性的消化道恶性肿瘤传统诊疗方案（曲妥珠单抗加化疗）中加入PD-1抗体药物可以有效提升治疗效果。作者还确定，加入PD-1抗体药物药效更加明显，持续时间也更长。与此同时，这一新诊疗方案（PD-1抗体药物+曲妥珠单抗+化疗）的安全性和副作用也完全可控。基于上述结果，经美国食品与药物监管局认证，新诊疗方案已经成为治疗HER2呈阳性的胃癌和胃-食管腺癌的一线干预手段。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-021-04161-3