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Cell | 小鼠成体神经干细胞活化受昼夜节律和胞内钙离子影响
2021-03-30
撰文 | 我的闺蜜老红帽
责编 | Qi
 
成年的哺乳动物大脑仍旧可以产生大量的神经细胞,这些细胞来源于成体神经干细胞(neural stem cells, NSCs,且这些细胞的生长发育受多种因素影响,包括运动、压力、环境、饮食、社交以及亲子交互作用【1-3】。但是,目前来说,关于神经干细胞的研究往往是在实验动物受到麻醉的状态下进行的【4, 5】,而这一类似睡眠的状态会影响神经细胞和胶质细胞的生理状态【6, 7】,而在正常昼夜交替下,神经干细胞的活化状态和影响仍旧不得而知。
 
不久前,来自加拿大魁北克CERVO脑研究中心的Armen Saghatelyan研究组在Cell杂志上发表了一篇题为 Adult neural stem cell activation in mice is regulated by the day/night cycle and intracellular calcium dynamics 的研究型文章,通过体内成像的实验方法长时间监控小鼠大脑的神经干细胞,发现神经干细胞的增长分化往往发生在日间的光照情况下,而黑暗状态时所诱发的褪黑色素信号则可以有效抑制神经干细胞的活化。
 
 
首先,作者在小鼠大脑神经细胞中转染用于标记的荧光蛋白,其中,神经干细胞约占53%,这为实时体内检测神经干细胞提供了很好的实验条件。通过每15分钟观测一次,且进行了长达数小时的观测,作者发现在数小时的静息期后,神经干细胞会进行一次时常为83.3± 11.4 分钟的细胞分裂。
 
为了进一步研究神经干细胞的活化分裂的影响因素,作者每15分钟监测一次,连续监测了2至3天发现,神经干细胞在日间(70%)的进行细胞分裂的概率远远高于夜间。为了确定这样结论,作者选取下午3点(ZT8)和凌晨1点(ZT18)所采集的大脑组织进行荧光染色,发现,下午3点的样本中,正在增殖的神经干细胞数目远高于凌晨1点的样本。另外,连续7天处于黑暗中的小鼠,其大脑活化的神经干细胞水平要远小于处于正常昼夜交替环境中的小鼠。
 
褪黑色素是在黑暗环境下松果体所分泌的生物钟相关的激素,并且有报道指出,它可以抑制肿瘤细胞的生长。作者接下来研究褪黑色素是否与神经干细胞的活化分裂相关。作者发现,神经干细胞表达有褪黑色素受体MTR1a和MTR1b,而通过注射MTR1a和MTR1b的抑制剂luzindole来抑制褪黑色素的作用后,神经干细胞在夜间的活化有所增加。这说明,昼夜节律是通过褪黑色素来影响神经干细胞分化的。
 
有报道指出,褪黑色素可以影响神经细胞内的钙离子变化。为了研究神经干细胞在活化过程中是否存在钙离子变化,作者给小鼠中引入钙离子指示标签GCaMP6s。作者发现,神经干细胞在由静息状态向分裂状态转变时,会伴随钙瞬变水平的降低。
 
最后,作者研究神经干细胞活化,褪黑色素和胞内钙离子水平三者之间的关系。作者采集在凌晨1点注射了褪黑色素受体抑制剂的切片样本,并进行钙成像。作者发现抑制褪黑色素可以有效抑制静息状态的神经干细胞钙离子变化。另外,通过体内钙离子的实时监测,作者还发现,在夜晚注射MTR抑制剂抑制褪黑色素的作用后,静息状态的神经干细胞胞内钙离子水平有了显著回升,而活化状态则维持不变。并且胞内钙离子的上述变化,很可能是受到一些增殖因子,比如表皮生长因子调控的。
 
 
综上所述,作者通过小鼠体内成像技术,对正常状态的小鼠大脑神经干细胞进行长达数月的监测,并且研究其活化规律。作者发现,神经干细胞的分化,往往发生在日间,而在夜间会受到褪黑色素的抑制。通过褪黑色素受体抑制剂来抑制褪黑色素的作用后,夜间小鼠神经干细胞的分化水平的到了恢复。作者还进一步证实,褪黑色素受体的抑制剂可以影响胞内钙离子的变化,而这一变化也是神经干细胞分化水平的调节因子之一。
 
原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.026

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制版人:十一
 

参考文献

 

1. Obernier, K., and Alvarez-Buylla, A. (2019). Neural stem cells: origin, heteroge- neity and regulation in the adult mammalian brain. Development 146, dev156059.

2. Paul, A., Chaker, Z., and Doetsch, F. (2017). Hypothalamic regulation of regionally distinct adult neural stem cells and neurogenesis. Science 356, 1383–1386.
3. Urba ́n, N., Blomfield, I.M., and Guillemot, F. (2019). Quiescence of adult mammalian neural stem cells: a highly regulated rest. Neuron 104, 834–848.
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