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​Science | 调节肠道感知营养的细胞——γδ T细胞
2021-03-30
撰文 | 章台柳
责编 | 酶美
 
有些动物的食物来源具有限定性,称为专食动物(specialists);有些动物,比如人类和其他杂食动物,从不同的食物中获取营养,成为泛食动物(generalists)。专食动物的胃肠道组织具有固定的形态适应以便于从受限的食物来源中有效地吸收营养【1】,而泛食动物则需要动态地适应不同的食物。泛食动物的小肠具有以下特征从而形成这种适应上的灵活性:哺乳动物的小肠含有最为丰富的淋巴细胞和除大脑外最多的神经细胞;肠道上皮每4-5天更新一次,且上皮中含有各种感受器细胞类型,共同组成胃肠道的化学感知系统;绝大多数上皮细胞是吸收性肠上皮细胞,表达刷状缘酶和参与唱腔营养吸收的专职营养转运蛋白;胰腺分泌到十二指肠腔的各种酶非常重要,食物经过胃部的化学和机械消化后,胰淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶分别启动碳水化合物、脂质和蛋白质的酶消化。
 
小肠中精细的感知能力和上皮细胞快速的更新可能赋予杂食动物在营养物质处理机器表达上的灵活性,从而最大限度地提高消化效率。成人乳糖酶表达的缺失导致乳糖不耐受的现象【2】,表明消化机器的组成部分可被底物可用性所调节,那么消化的整个程序是否被营养的可用性所调节,以及调节消化程序的机制,目前都尚不清楚。
 
2021年3月19日,来自耶鲁大学的Ruslan MedzhitovScience杂志发表文章,γδ T cells regulate the intestinal response to nutrient sensing通过对小鼠进行碳水化合物饮食和蛋白质饮食,发现碳水化合物消化和吸收所需要酶和转运蛋白的表达被碳水化合物的可及性所调控。这种“按需”诱导的机制依赖于γδ T细胞,γδ T细胞通过抑制ILC3细胞分泌IL-22来调节这一过程。此外,营养的可及性能改变γδ T细胞的组织定位和转录,而饮食诱导的转录改变可参与表皮的细胞组成重塑。
 
 
作者将小鼠饲喂高碳水化合物或高蛋白的等热量饮食5天,取小肠上皮细胞进行RNA-seq,发现高碳水化合物饮食导致肠道和胰腺中与碳水化合物消化和吸收相关基因的上调(称为“碳水化合物相关转录”),而蛋白酶和氨基酸转运蛋白的表达对营养可及性的敏感度较低,或与必需氨基酸只能从饮食中获取有关。将饮食中蛋白质含量固定,调整脂肪/碳水化合物比,发现高碳水化合物饮食导致“碳水化合物相关转录”上调,不依赖于蛋白质的含量。使用α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖限制碳水化合物的吸收,抑制高碳水化合物饮食诱导的转录。与饲喂高蛋白质饮食的小鼠相比,饲喂高碳水化合物食物5天的小鼠具有更快的葡萄糖摄取和呼吸熵增加的现象,即转录变化反映了营养处理的功能变化。小鼠先进行高碳水化合物饮食,然后转换成高蛋白质饮食1天或5天,发现5天的高蛋白质饮食才能降低“碳水化合物相关转录”。4-5天是小肠上皮更新的周期,那么营养可及性调控的转录是否会影响上皮组分的重塑?
 
对小肠上皮细胞进行单细胞RNA测序,发现一部分上皮亚群的比例会改变,营养可及性可能改变小肠上皮的组分。例如,高碳水化合物饮食导致Fabp6+肠细胞减少,干细胞增多,而Fabp1+肠细胞富集表达“碳水化合物相关转录”,Fabp1+/Fabp6+细胞的比例变化或是转录变化的主要原因。
 
是否上皮细胞直接感知葡萄糖诱导“碳水化合物相关转录”?小肠类器官培养发现不同浓度的葡萄糖不能诱导“碳水化合物相关转录”的表达,说明肠道中其他细胞或参与其中。小肠中含有数量最多的淋巴细胞,有研究报道驻留型淋巴细胞可感知肠道感染控制上皮细胞命运。Anti-Thy1(删除T细胞和ILCs)处理或Rag2-/-小鼠(缺失B和T细胞)中,高碳水化合物饮食不能诱导“碳水化合物相关转录”,即T细胞参与调控上皮细胞的转录应答。进一步研究发现,γδ T细胞,而不是αβ T细胞,调控“碳水化合物相关转录”。此外,高蛋白饮食增加固有层(LP)中γδ T细胞,而不是上皮内淋巴细胞(IEL)中γδ T细胞;高碳水化合物饮食导致IEL γδ T细胞展示出更快速的运动,即营养可及性影响γδ T细胞,而γδ T细胞通过在隐窝底部与上皮祖细胞互作影响肠上皮细胞的转录和/或分化。同时,与αβ T细胞相比,IEL和LP γδ T细胞展示出对营养感知的转录应答。高碳水化合物饮食和高蛋白饮食处理下,LP γδ T细胞具有更多的差异表达基因,这一部位或是对营养可及性改变最为敏感的区域。
 
IL-22对调节代谢和小肠上皮细胞增殖具有重要作用。研究发现,高蛋白饮食和γδ T细胞缺乏的小鼠中,ILC3s中(而不是Th17)IL-22表达上调。利用IL-22处理小肠类器官导致肠细胞和干细胞的改变,与小鼠中表型类似;IL-22处理类器官下调“碳水化合物相关转录”,且具有剂量依赖性,说明IL-22是该转录程序的负向调节物。饲喂高蛋白饮食,同时使用IL-22阻断抗体,则小鼠肠道的“碳水化合物相关转录”程度与高碳水化合物饲喂小鼠相当。在IL-22缺失小鼠中删除γδ T细胞不能抑制“碳水化合物相关转录”。说明γδ T细胞通过抑制IL-22的表达,调控饮食依赖的“碳水化合物相关转录”。
 
 
总的来说,研究证明了肠道淋巴细胞在调控组织对膳食营养应答中的作用,揭示出机体对饮食变化的肠道适应性。
 
 
原文链接:
https://science.sciencemag.org/content/371/6535/eaba8310
 
制版人:十一
 
 

参考文献

 
 
1. W. H. Karasov, C. Martínez del Rio, E. Caviedes-Vidal, Ecological physiology of diet and digestive systems. Annu. Rev. Physiol. 73, 69–93 (2011).
2. B. Misselwitz, M. Butter, K. Verbeke, M. R. Fox, Update on lactose malabsorption and intolerance: Pathogenesis, diagnosis and clinical management. Gut 68, 2080–2091 (2019).
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