吴皓等深情回忆MichaelRossmann教授（1930-2019）
2019-09-22
编者注：Michael Rossmann教授是结构生物领域泰斗级人物，一生学术成就斐然，也培养了众多杰出的结构生物学家，其中不乏很多华人科学家（美国科学院院士、哈佛医学院吴皓教授；美国科学院院士、NIH研究员杨薇；哥伦比亚大学教授童亮；清华大学研究员向烨；中科院生物物理研究所章新政；复旦大学陈振国研究员、孙蕾研究员）。Rossmann教授去世后，全球很多专业媒体都有报道，值得一提的是Nature Structural & Molecular Biology近日还刊发了吴皓教授深情回顾Rossmann教授的文章，以及用社论的形式称赞了Rossmann教授为数据共享做出了杰出贡献，BioArt对相关文章内容进行了编译。此外，Rossmann教授晚年的博后、现为复旦大学生物医学研究院研究员的陈振国博士还也深情的回忆了恩师的点滴。
图片截取自：https://www.nature.com/articles/s41594-019-0271-5
享誉世界的著名结构生物学家，美国普渡大学教授Michael Rossmann于5月14日逝世，享年88岁。Rossmann教授在解析病毒蛋白结构领域做出了卓越的贡献。1985年，他发表了一种常见感冒病毒的晶体结构而闻名世界。后期，他的研究重点转向了解析相关昆虫携带病毒结构。2002年，Rossmann和普渡大学教授Richard Kuhn教授合作解析了登革热病毒的结构。2003年，两位教授合作发表了西尼罗河病毒的结构。2013年，Rossmann和威斯康星大学教授Ann Palmenberg发表了一种鼻病毒（RihovirusC）的结构解析，该病毒可造成儿童哮喘和严重的呼吸系统感染。2016年，Rossmann和Kuhn教授在Science载文发布了寨卡病毒的结构，精度达3.8Å。这一系列病毒结构的解析，将有助于相关疫苗和抗病毒药物的开发。
Michael George Rossmann于2019年5月14日早晨安详地去世，此时距离他89岁生日只剩两个月。而就在去世前的几个星期前，他因为疾病治疗后能重返工作岗位感到很兴奋。Michael Rossmann博士是普渡大学生物系杰出的Hanley终身讲席教授，在普渡大学担任教职55年（1964-2019）。在他漫长而高产学术生涯中，Michael博士帮助建立和定义了今天所知的结构生物学领域。Michael博士是美国国家科学院、美国艺术与科学学院、美国微生物学院院士，英国皇家科学院外籍院士以及美国科学促进会会士等。Michael 博士对科学的贡献得到了全世界的认可，也因此获得了众多奖项，这其中包括加拿大盖尔德纳（Gairdner）基金会国际奖，Louisa Gross Horwitz奖，Gregori Aminoff奖，Paul Ehrlich和Ludwig Darmstaedter奖以及Ewald奖等。随着他的离去，科学失去了一位结构生物学的巨人，整个科学界失去了一位导师和朋友。
Michael博士于1930年7月30日出生于德国法兰克福。1939年，因为第二次世界大战爆发，他随母亲一起移民到了英国。他在英国伦敦大学获得了数学和物理学方面的学士和硕士学位，随后在Glasgow大学J. Monteath Robertson教授的指导下完成了化学结晶学（chemical crystallography）博士学位。Michael将他对晶体学的兴趣归功于X射线衍射的先驱：Kathleen Lonsdale博士。他还是一名小学生时就从Lonsdale博士那里第一次听说了晶体学。获得博士学位后，Michael与明尼苏达大学的William Lipscomb博士一起工作，在那里他花了两年时间确定了萜类化合物的结构，并通过计算机编程来解决和分析结构。1957年，在蒙特利尔国际晶体联合会第四次代表大会上，Michael在Dorothy Hodgkin的演讲中听到了激动人心的消息—血红蛋白（hemoglobin）的结构被Max Perutz率先解析。于是，Michael于1958年写信给Perutz请求加入其实验室—剑桥大学卡文迪什实验室的医学研究委员会分子生物学系。在那里，Michael领导了血红蛋白结构解析的电脑计算工作。由于Perutz和John Kendrew博士分别对血红蛋白与肌红蛋白（myoglobin）的结构解析的贡献，两人在1962年分享了诺贝尔化学奖。
Michael在剑桥度过的这段时间是塑造他科学愿景和事业的开创性时期。在研究血红蛋白时，Michael注意到肌红蛋白与血红蛋白的α、β-链之间的结构非常相似，他对这一观察中发现的进化和方法学意义非常着迷。他时常问自己，我们是否可以直接通过比较晶体的不同衍射图来解析相似折叠的蛋白结构？在1962年和David Blow一起发表的一篇具有里程碑意义的论文中，Michael证明了晶体学不对称单元内相同或相似的亚基之间的关系可以通过旋转Patterson函数来识别，直到它与原始的Patterson（一种称为“旋转函数”的算法）达到最大一致。同样基于Patterson合成，Michael与同事进一步搭建了一个平移函数，以确定旋转后子单元之间的相对位置。同样的想法也适用于寻找不同晶体中相同或相似亚基之间的关系；这种利用已知结构解决新晶体中相似但未知结构的分子置换方法（Molecular Replacement, MR, Michael Rossmann），后来成为解析生物大分子晶体结构最常用的工具。目前用MR方法解析的蛋白质结构约占数据库中所有新结构的85％。
蛋白质折叠保守性的发现和晶体学方法学的发展—在不对称单元内相同或相似亚基之间检测非晶体对称性（non-crystallographic symmetry，NCS）的方法，引导了Michael对大多数后续研究的选择，并且也是他渴望研究病毒结构的主要原因。他从Francis Crick和James Watson下午茶的讨论猜想中学到，基于病毒本身有限的基因组容量的考虑，病毒将包含许多相同的蛋白质亚基。Michael认为，n倍NCS将有效地将要求解的结构尺寸减小n倍，而可观察到的强度数量保持不变；然后，可以利用该冗余，通过在NCS相关子单元之间进行平均来确定相位。当Michael于1964年搬到普渡大学建立自己的实验室时，他的第一笔经费申请的项目就是“蛋白质和病毒的X射线测定”。然而，在接下来的几十年中，迈克尔将在该领域进行巨大的创新。克服病毒结构解析的艰巨任务，反过来又为现代结构生物学的方法论做出了巨大贡献。
Michael的一个重要创新涉及衍射数据采集和处理。当Michael开始研究他的第一个病毒—二十面体南豆花叶病毒时，他意识到由Uli Arndt和Alan Wonacott重新引入的振荡技术，相对于主流方法来说，可以减少暴露时间。此外，在人类鼻病毒HRV14的结构解析过程中，当刚刚产生有更强烈的同步辐射光源时，Michael考虑跳过可能对晶体造成辐射损伤的晶体对准过程。他参考自《美国狂野西部》的牛仔传统，引入用于数据收集的“美国式方法”—实验者“先试验后提问”。Michael开发新的理论和软件，用于自动索引随机定向振幅数据、优化晶体参数、积分强度，以及将单个衍射图像缩放到共同的相对比例。现在，振幅信息的获得几乎都是来自不同取向的晶体，而由Michael开创的数据处理方法形成了Denzo和Scalepack程序（后来嵌入在HKL-2000软件中）的基础，已经广泛用于晶体衍射数据处理。
Michael的另一项重要创新涉及与NCS密度平均相结合的相位延伸，这已经成为病毒结构解析中分子置换平均的重要组成部分。在HRV14的结构解析中，同晶置换和密度平均使得约5 Å的分辨率即可确定可靠的相位。通过20次NCS平均的循环相位扩展，使分辨率从5 Å提升为3.5 Å，这个分辨率的质量允许完全跟踪非对称单元中的四条链。在犬细小病毒的结构解析过程中，尝试仅使用初始球壳模型从头开始寻找相位—使用60次NCS平均和相位延伸，每次以一个倒数格点为步骤。今天，以实验定相位（同晶置换或反常散射）的晶体结构解析通常会有基于密度修改的某类相位延伸作为补充，即使在没有NCS的情况下也是如此。
Michael的开创性工作和Stephen Harrison的开创性贡献表明，一旦开发出必要的工具和技术，就可以解析二十面体病毒的晶体结构。这些病毒结构对于了解病毒病原体的组装、附着，并将其基因组转移到宿主细胞以及它们如何与免疫系统相互作用的这些生物学过程产生了巨大的影响。最初为复合物酶和病毒的研究而构思和开发的这些技术，刺激了整个结构生物学领域，并促成了许多重要的生物学成就。
由于许多病毒不易结晶，Michael也很早就认识到了冷冻电子显微镜（Cryo-EM）的重要性。在那些日子里，Cryo-EM的分辨率通常限制在10-20埃之间。Michael帮助开发了一种“混合”技术—通过晶体学解析部分组分蛋白结构，来帮助Cryo-EM的解析过程，以促进整体病毒的结构解析。
Michael与他的同事，病毒学家Richard Kuhn一起，用“混合”方法解析了含有脂质包膜的辛德毕斯（Sindbis）病毒、登革热病毒和西尼罗病毒的结构。最近，随着Cryo-EM的“分辨率革命”，Michael和Kuhn合作单独依赖Cryo-EM方法解析了近原子分辨率的寨卡病毒结构。
从他发现血红蛋白链和肌红蛋白之间的相似性开始，进化上的结构保守性是就一直贯穿着Michael的整个职业生涯，并且不断地使他感到惊喜。乳酸脱氢酶和其他脱氢酶的研究比病毒更容易获得，他最初建立自己的实验室时，Michael认识到这些早期结构中有一个共同的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸结合结构域。他提出构成这一古老的核苷酸结合结构域可追溯到第一个原始细胞。这种由交替的β-链和α-螺旋组成的核苷酸结合结构域折叠通常被称为“Rossmann fold”，并且这是进化中最常见的蛋白质折叠方式之一。在另一个例子中，当南方豆花叶病毒的结构首次被解析后，令所有人惊讶的是，其基本的“jelly-roll（果冻卷）”折叠和亚基组织与番茄丛林特技病毒（tomato bushy stunt virus）非常相似，其结构在此前的1年前由Harrison解析。随后在许多病毒衣壳蛋白中发现有“jelly-roll”折叠，包括HRV14和犬细小病毒，提供了来自共同祖先的分子进化的额外证据。
最后，人们无法做到讨论了Michael无数的贡献后，而不谈论到他对生活的坚定热情以及对周围事物几乎孩子般的好奇心与热爱。他走路或骑自行车去上班以作为他的一种健身方式；在他的黄金岁月，他是一位充满斗志的水手、热情的徒步旅行者，以及资深的滑雪者。他喜欢游览新的地方，如在2012年还去爬了米拉山（西藏拉萨），这使得我们这些有幸成为他学生的人都非常珍惜参与这些奇妙之旅的回忆。尽管他取得了很高的科学成就，但Michael仍然非常谦虚，他是一位非凡的导师和朋友。Michael也很喜欢了解他的学生的不同文化背景，并经常与他们一起参与实验室外的活动。我们中的许多人都知道他的妻子Audrey，直到她去世多年；我们也了解他的第二任妻子Karen，以及他的孩子和孙子。他每年的圣诞节信件都会记录他家人在过去一年中的冒险经历，总是在期待着更多的期待。对于所有的科学家来说，不管是年轻的还是年长的，Michael Rossmann都是一个生活上富有成就的典型榜样—永远不会让目光离开目标，永远不会放弃！他是科学和生活中的巨人，我们将永远缅怀！
向非凡的结构生物学家Michael Rossmann致敬，他也是数据共享的早期倡导者！
像我们科学界中的许多其他人一样，我们很遗憾地知道今年五月Michael Rossmann的离去。在本期的讣告中，吴皓和Eddy Arnold深深地表达了对Michael的怀念，纪念了他终身对科学的热情，以及对结构生物学许多重要的、开创性的贡献（https://doi.org/10.1038/s41594-019-0271-5）。作为一位重要的作者和审稿人，Michael经常会与我们进行互动，我们也经常在各种不同的会议上与他见面。Michael当然是非常乐意、毫不犹豫地分享他的观点。他对科学直截了当的态度有时令人很吃惊，但他从不吝啬自己的观点或是苛刻对待他人。事实上，我们非常欣赏和敬佩Michael，他是一位非常慷慨的科学家；他对他的学员非常关心，并为他们的成就感到骄傲与自豪。我们会非常想念Michael！
在此，我们想特别颂扬Michael对开放科学和数据共享的坚定支持和倡导，他也为此做了非常大的努力！有些事情现在看起来可能有些奇怪，尽管PDB数据库（protein data bank，结构共享的数据库）成立于1971年，但是直到20世纪90年代，结构数据共享都并不是结构生物学家文章发表的标准程序。Helen Berman回忆说，“Michael是PDB非常早期的支持者，并且他一直努力使其他科学家也加入提交数据的行列。在20世纪70年代早期，他向我发送了一份蛋白质结晶学家名单，使我们可以联系他们去积极提交数据。”
1978年，作为JBC编委会成员，Michael和另一结构生物学家Martha Ludwig负责制定了一项政策—该政策强烈鼓励在该期刊上发布结构数据信息。该杂志的这一举措远远领先于由Fred Richards和Dick Dickerson集结结构生物学领域的行动，后者的努力最终在1989年才出版在《国际晶体学联合会指南》杂志。在接下来的几年里，期刊杂志和资助机构均采用了这种结构数据需要提交公开的要求。1989年，Marcia Marinaga在Science杂志的新闻报道中，生动地描述了结构生物学领域在转型时获得的热烈争论。
在此期间，由于很多提交的结构数据不能用，Michael感到非常恼火。于是，他与Patrick Argos共同开发了一个计算机程序，该计算机程序直接从文章的立体图中提取这些数据信息。在他们自己的文章中，这样的一个道德问题经常会被如下讨论：“科学的传统是收集和发表事实......但是这种长期存在的科学努力和交流传统似乎与数据的保留趋势相违背。”
我们完全同意，看到自那时以来数据共享的实践发展到现在这种程度是多么令人鼓舞！杂志期刊和资助机构现在积极与研究团体合作，讨论哪些类型的数据应该分享以及如何分享。现在，新的用于储存初级数据的结构生物学数据库也被开发出来，比如SBDG（用于X射线衍射图像），EMPIAR（用于EM图像），以及包含NMR数据类型的BMRB数据库。我们希望资助机构会持续资助这些举措。这些发展也反映了结构生物学家思维方式的变化，我们尊重、怀念、敬佩Michael Rossmann先生—他总是在推动他的朋友、同事做正确的事情！
回忆恩师点滴：Dr. Mr. Prof. Michael Rossmann
老先生一生成绩卓著，他所开创的“分子置换法（Molecular Replacement，MR）”解析了蛋白质结构数据库（Protein Data Bank，PDB）中一半左右的数据。巧合的是，MR方法也是先生名字首字母的缩写。有一次说起来，先生说自己的成就都是父母的功劳，自从起名就命中注定。先生一生头衔众多，被公认为结构生物学领域的无冕之王。在与课题组博后一起吃午饭时，被问起自己的头衔，如何排序，先生边吃边说，首先是博士，我是一个物理学博士；然后是先生，作为一个丈夫、父亲的先生；最后是教授，稍作停顿，继续吃饭，全然没提其他的头衔。这就是Dr. Mr.Prof. M Rossmann的来源。先生挚爱他的科学，规律作息，准时上下班，按照他自己的原话，“在我过去50年的工作中，我提前下班的日子不超过5天”。而且，只要白天没有别的安排需要赶时间，他都是从家里快步走着上下班，接近三公里的路程，他差不多用20分钟。哪怕是零下二十度的严寒，因下大雪学校关闭的日子里。作为先生晚年的博士后，我们更能感受到他对科研享受，以及对课题组成员更加多的个人关怀。我们是2010年秋季初次来到印第安纳州西拉菲特市，这个安静而偏远的美国农村小镇。周六还要从赞助的学校宾馆搬家到租房里，先生听闻，竟然亲自开车帮我们搬运行李物品。当时我们两个孩子还年幼，行李比较多，心里非常感激。搬完了一些大件行李，我们就坚持自己明天慢慢搬。先生还很不好意思，说周日他已经有别的安排了，留下了他儿子的电话，并一再叮嘱，有任何需要就打电话。我跟夫人互相看了一眼，先生自己已是80岁高龄，他儿子也快60岁了。非常感激先生为我们做的点点滴滴。
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