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深切怀念伟大的神经生物学家Paul Greengard(1925-2019)
2019-06-02

作者丨Joshua R. Sanes

Pual Greengard(1925-2019)

Paul Greengard于2019年4月13日突然但很安详地离开了我们,享年93岁。在20世纪的最后几十年和21世纪初,他是分子神经科学方面的巨人。他的成就得到了许多奖项的认可,最著名的是2000年的诺贝尔奖。我(注:本文作者Joshua R. Sanes,哈佛大学教授)有幸在1969年和1970年作为本科生在Paul实验室工作,那些年对我的影响很大,对我从事科研事业有着很大的鼓励并且激发了我与Paul Greengard终生的友谊。

Paul在纽约出生长大。高中毕业后,他在海军预备队服役了3年,帮助开发雷达系统。战争结束之后,他毕业于汉密尔顿学院,1953年在约翰霍普金斯大学获得博士学位,并在英国担任博士后研究员5年。他的研究生和博士后工作是关于电生理活动与代谢相关性以及功能,这是他在职业生涯的大部分时间里用来的探索神经化学方法的先行之路。然后因为一些情况,从1959年到1968年他进入Geigy研究实验室(后来的Ciba-Geigy和现在的Novartis),在那里他领导生物化学系。在此期间,他在阿尔伯特爱因斯坦医学院担任客座教授,并继续研究类固醇和烟酰胺代谢以及轴突生理学研究。经过短暂的休假,后来他在1968年接受耶鲁大学药理学教授的职位。1983年,他在一定程度上为了逃避了强迫退休的威胁(当时他是58岁),他搬到洛克菲勒大学,在那里工作直到他去世的那天。

Paul在Geigy的时间并非特别的快乐,但是在Geigy的工作对他职业生涯的剩余时间里产生了三个有益的影响。首先,他接触到了转化研究,后来成为他晚年科学研究的一个主题;其次,它提供了管理经验,对于学术界的生物学家来说很少见,随着他的实验室的发展这些经验逐渐变得派上用场;最后,他深深地感觉到他没有达到他的目标,这种感觉在机会出现时激发了几乎难以想象的能量和生产力。机会最终在1968年敲上门来,Paul的研究突然转向了一个截然不同的方向。

在搬到耶鲁大学之前,Paul在Earl Sutherland实验室度过了几个月,他曾研究过肾上腺素和胰高血糖素等激素如何调节糖原的分解,为此他获得了1970年的诺贝尔奖。Sutherland在华盛顿大学的导师St. Louis, Carl和 Gerty Cori(1947年的诺贝尔奖获得者)鉴定出磷酸化酶,即分解糖原的酶。Sutherland发现激素激活的一种酶也即环化腺苷酸酶,能够催化环化AMP的形成,后者反过来激活磷酸化酶。Paul后来将环化AMP与其他激素反应联系起来,引发了“第二信使”的概念的产生。

Paul的主要观点是,激素作用于靶器官的机制也可以被用于神经递质与突触之间的研究。现在回想起来,这结论显而易见。但在当时,这个想法受到了敌视和怀疑。正如Paul后来所说的那样,他的许多同龄人都觉得他有点疯狂,并希望他很快就会找回主流神经科学的方法。Paul的结论可以简单归纳为:大脑中含有大量需要分解的糖原,这就是为什么它含有大量的环化AMP。

当Pual在耶鲁建立他的实验室时,他决心要找出环化AMP在大脑中的作用。事实证明,Paul提交给美国国立卫生研究院的提案复印件可能是在1968年秋天。他的三个目标粗略概括一下就是:(1)开发测定方法以测量环化AMP在神经组织中的分布;(2)确定电生理和突触活性对环化AMP及其合成和降解酶水平的影响;(3)寻求调节环化AMP水平的因子。

为了实现这些目标,他很快又增加了第四个目标。Edwin Krebs(跟Sutherland,Cori的校友同时也是诺贝尔奖获得者)在1968年,他发现一种激酶被环化AMP激活,然后反过来激活磷酸化酶激酶,从而补充了激素和糖原分解之间缺失的联系。几个月后,Paul将这一过程的研究纳入了他的日程。

我在大学高年级的一年夏天加入Paul的实验室,距离他搬入不到一年。我和我的一位好朋友Bruce Krueger,现任马里兰大学生理学教授,一起参加过生理心理学课程,并且认为它有可能会对了解分子和电信号如何来阐述心理活动和精神疾病起到很大的作用。我们询问我们的教授他是否知道有可以让我们参与的进行相关工作的实验室,他指导我们找精神病学教授,而这位精神病学教授又知道最近刚到的一位教师,他可能愿意承担一些对本科生的帮助。因此,我们遇到了Paul并加入了他的实验室。Bruce留下来攻读博士学位; 在经过深思熟虑之后,我决定带着希望(虽然很快就被粉碎)搬到别处,但当我的课题遇到问题的时候我仍然可以和Paul合作。

这是Paul职业生涯中的高光时刻。现在回想起来,我才能完全理解它是多么的非凡。当我加入他实验室时,他的实验室非常小,只有两名博士后研究员、两名技术员和两名本科生(布鲁斯和我)。到1970年中期,他已经提出:(1)神经末梢中的环化AMP刺激突触小泡上蛋白质的磷酸化以调节神经递质释放;(2)突触后膜中的腺苷酸环化酶是生物胺神经递质的受体,其活化导致膜蛋白磷酸化,控制渗透性;(3)环化AMP和激酶依赖性调节是促进或抑制作为某些形式的短期记忆的基础。总而言之,1969年至1975年间的一系列54篇论文(包括发在Science中的11篇)列出了压倒性的证据,即通过与突触后膜相关的蛋白质的环核苷酸依赖性磷酸化,神经递质对环核苷酸的影响介导缓慢的突触传递。它们还为许多实验室的后期工作奠定了基础,这些实验室证实了突触可塑性中环化核苷酸和蛋白质磷酸化的作用。这些是Paul获得诺贝尔奖的核心发现。

2000年诺贝尔生理学或医学奖共同授予瑞典阿尔维德.卡尔松、美国保罗·格林加德及埃里克·坎德尔,以表彰他们在“神经系统信号传导”方面的重大发现。图片引自:https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2000/summary/

Paul的研究更加深入。在二十世纪中期到1970年代Paul逐渐地进入探索的第三阶段,对脑中的蛋白质磷酸化进行更广泛的观察。对PKA和PKG的关注扩大到包括其他激酶,最著名的是关于钙/钙调蛋白激酶等方面的研究。

在他获得诺贝尔奖的那段时间里,Paul开始过渡到他职业生涯的第四个也是最后一个阶段,这一次专注于转化医学。虽然这种方法仍然是基础科学,但实验室越来越多地致力于神经和精神疾病的潜在机制。在接下来的二十年里,他对阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症和抑郁症的理解做出了重要贡献。关于他的发现的“高影响力”报道经常出现并持续输出。他还共同创立了两家公司,将这些发现转化为脑疾病的新疗法:2002年的Intra-Cellular Therapies公司以及2009年的建立的Envoy Therapeutics公司(当时他已经83岁!)。

回顾Paul在科学界65年的成就,人们不禁思考使他成为伟大人物的品质。他非常聪明而且他的直觉精准。但是除此之外还有至少三个其他特征在我看来几乎同样重要。

首先,他充满爱心、乐于社交、妙趣横生、慷慨以及乐于互动。他的学生们对他非常的忠诚,他个人也是一个非常乐善好施的人。这些特征也促成了他与合作者大量富有成效的合作。他的慷慨和包容性也促使他建立了Pearl Meister Greengard奖(以他的母亲的名字而命名,他的母亲在生下他的时候不幸去世),以表彰杰出的女性生物医学研究人员,因为他发现这些女性研究人员往往被剥夺了与男性同行相类似的机会。

其次,他的驱动力是无与伦比的。他对自己的能力非常有信心,同时也鼓励大家具有奉献精神、努力工作、拼速度和拼竞争。40多年来,他被各种各样的大大小小的医疗问题所困扰,但没有一个问题能够长期消耗他的注意力和能量。在他达到80岁之后,我对他开玩笑说到他的实验室人员也太多了,当时这个实验室有60名成员,在他去世的时候人数也超过55个。 “我知道我应该减少实验室成员,”他说,“但现在取得的成果真是太令人兴奋了。”

第三,除了他的家人,实验室就是他的生命。关于科学的对话(政治、八卦和如父般的建议等等)从来没有离正在进行的工作太远。他渴望学习任何可能有助于推进他的项目的技术,并能迅速对学习的新技术进行融会贯通,比如分子生物学、转基因、结构生物学以及RNA-seq等等。但如果他判断一个领域或方法对他来说没什么用,他的兴趣很快就消失了。此外,虽然他是一名优秀的大学教授,但他避免了担任主席、董事和其他任何可能减少他花在研究上的时间的行政责任。

焦点明确和动力十足就像他那驰名的马拉松式写作课程那样明显。学生们包括我在内对花一天时间将稿件一字一句地逐个修改的事情印象深刻。他就在他的桌子或餐桌旁工作,有时由于背痛的问题他就直接躺在地板上,而且经常和他的两条大狗在一起。很难想象他是如何有这么多时间、精力和注意力投入到撰写超过1,000篇论文和综述的。

Paul去世前一周我还有幸与其与共进晚餐。他看起来身体虽然有些虚弱,但是精神矍铄,对工作完全投入,关心实验室的进展,对他的实验室的新发现感到兴奋,同时充满想法,也给我讲笑话和八卦。接下来的星期五,他还花了一整天的时间与一位博士后研究员合作。星期六早上,在等待与另一位同事一起进行稿件修改时,他心脏病突发。他到最后的最后都过着非常充实的生活。

Paul离开了他的妻子、著名的雕塑家Ursula von Rydingsvard和孩子们以及遍布世界各地忠诚的学生们、同事们以及合作者们。我们将永远怀念这位孜孜不倦追求真理的伟大科学家!

 

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