『珍藏版』Nat Rev Neurosci综述｜盛祖杭/李苏楠总结突触前局部能量代谢在神经传导中的重要作用
2021-11-20
在人类大脑中，大约860亿神经元通过突触形成复杂的神经网络进行信息交流。当神经冲动传递至突触前末端时，突触前膜兴奋激发动作电位产生并引起钙离子内流，触发突触囊泡与细胞膜融合并释放神经递质。此过程需要消耗大量以ATP分子形式存在的细胞能量。由于神经元高度极化的结构特点，胞体内产生的ATP无法通过分子扩散的方式传递到突触远端为神经传导供能。因此，突触前局部能量代谢对于维持神经传导功能具有重要调节作用。此外，突触功能会根据不同神经刺激强度发生相应变化。为了适应突触功能变化带来的能量需求增加，突触前能量代谢也要随之快速调整以维持神经传导的有效性和可塑性。因此，研究突触前局部能量代谢是一个重要的前沿研究领域。但是，该领域在经典神经科学教科书里常常被忽略。
2021年11月15日，来自美国国立健康研究院的李苏楠（Sunan Li）和盛祖杭（Zu-Hang Sheng）在Nature Reviews Neuroscience上发表了一篇长文综述题为Energy matters: presynaptic metabolism and the maintenance of synaptic transmission。这篇文章深入讨论了突触前局部能量代谢机制（糖酵解和线粒体氧化磷酸化），以及能量水平对维持和调节突触传递的有效性和可塑性的重要作用，并首次提出了突触能量代谢（Synaptoenergetics）的新概念。
1. 突触前局部能量代谢过程
神经元能量是由大约7%的糖酵解和93%的线粒体氧化磷酸化提供。糖酵解将大脑主要能量来源葡萄糖转化为丙酮酸并产生两个ATP分子。丙酮酸继而被转运到线粒体中并通过氧化磷酸化反应产生~32个ATP分子。在静息状态下，糖酵解快速但低效的ATP生产方式足以保持基础动作电位和突触功能。当神经元受到更强的刺激时，高强度的神经活动施加了更重的突触前局部能量代谢负担。此时，神经元通过提高突触前葡萄糖摄入并在突触囊泡表面形成富含糖酵解途径关键酶的代谢区室（metabolon）来提高糖酵解水平。糖酵解作为一种快速能量供给途径是神经元面对突触前局部能量代谢压力的重要应对方式。然而，糖酵解快速但低效的ATP生产方式决定了其无法独立支持高强度神经传导活动需要的稳定能量供应。
线粒体氧化磷酸化作为一种高效的ATP合成途径，能够提供稳定能量来源以保证高强度神经传导活动。当神经元受到高强度刺激时，没有线粒体支持的突触前小结（bouton）会出现更明显的能量匮乏现象和突触囊泡循环障碍，体现了线粒体在维持突触前稳定能量代谢方面的重要作用。神经元通过提高线粒体功能和其在突触前小结中的密度来满足高强度突触活动带来的能量需求。一方面，高强度刺激引起的内流钙离子进入线粒体基质，导致线粒体蛋白表达水平升高和超微结构变化（嵴膜表面积，密度和层数）。这些变化能够提高氧摄入量和细胞色素氧化酶活性，提升线粒体能量产生效率。另一方面，突触活动能够富集更多线粒体到突触前小结参与局部能量供应。高强度神经活动激活钙信号和能量代谢通路，进而结合微管蛋白和微丝蛋白锚定正在移动的线粒体到突触前小结支持局部能量代谢，从而保证足够的ATP能量供应以维持高强度突触传递和可塑性。
2. 能量代谢调控突触传递功能
AMPK是细胞内调节生物能量代谢的核心分子之一。高强度突触活动消耗大量能量，导致突触前局部AMP/ATP比值升高，激活AMPK信号通路。AMPK通路激活可增加葡萄糖转运蛋白向突触前膜表面易位以促进葡萄糖摄入，同时也募集糖酵解代谢区室以提高突触前局部糖酵解水平。与此同时，激活AMPK及下游激酶可促进微管蛋白和微丝蛋白介导的突触前线粒体锚定，从而提高突触前小结内的线粒体密度。此外，激活AMPK引起的葡萄糖水平升高还可糖基化微管介导分子来调节突触前线粒体定位。通过对葡萄糖，糖酵解和线粒体三方面调节，AMPK信号通路的激活在最大程度上保证了高强度神经活动下的突触前局部能量需求。
3. 突触前局部能量代谢障碍在神经性疾病中的重要作用
近年来，能量代谢在主要神经退行性疾病，比如阿尔茨海默氏症，帕金森氏症，肌萎缩侧索硬化症等疾病病程发展中的重要作用逐渐被发现。尽管有证据表明葡萄糖摄入水平和糖酵解效率在神经退化的脑区都有显著下降，但是局限于体内ATP动力学的实时成像和定量分析的技术瓶颈，观察突触前局部糖酵解水平在疾病发展中的作用仍然是一个重大挑战。目前大量实验证据都围绕线粒体相关代谢调控在疾病早期发展中的作用展开。临床和实验室证据都表明，致病基因突变可导致突触前线粒体的形态异常和功能受损，以及线粒体轴突运输异常引起的突触前线粒体定位丢失。此外，多项研究揭示了突触前能量代谢异常也与神经发育障碍以及精神类疾病的发展相关。这些研究证据为未来开发与能量代谢相关的新治疗策略奠定了基础。
综上所述，突触前局部能量代谢与神经传导活动的维持密切相关，能量代谢障碍在神经性疾病病程发展中具有重要作用。此篇综述为突触前能量代谢（Synaptoenergetics）的深入研究奠定了基础，也为突触传导和可塑性，以及大脑神经网络活动的调节和维持开拓了新的研究方向。
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