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Nature | 基于结构的tau蛋白病分类
2021-09-30
责编 | 兮
 
Tau蛋白的异常聚集是多种神经退行性疾病的标志,它们被统称为tau蛋白病(tauopathies)。此前,英国医学研究理事会分子生物学实验室(MRC-LMB)Michel Goedert研究组和Sjors H.W. Scheres研究组通过冷冻电镜技术解析了阿尔兹海默症(Alzheimer's disease)、原发性年龄相关的tau蛋白病(primary age-related tauopathy,PART)、慢性创伤性脑病(chronic traumatic encephalopathy,CTE)、Pick病(Pick's disease)和皮质基底节变性(corticobasal degeneration,CBD)病人脑组织里的tau蛋白细丝结构。由此提出了不同tau蛋白细丝结构定义不同tau蛋白病的假说。
 
为了全面了解tau蛋白细丝在不同tau蛋白病中的折叠规律并依此更好地认识tau蛋白病的发病机理,2021年9月29日,Michel GoedertSjors H.W. Scheres两个研究小组再次联手(共同第一作者为师扬张文娟Nature杂志上发表了题为“Structure-based Classification of Tauopathies”的研究性论文。在该论文中,研究者通过冷冻电镜技术解析了8类tau蛋白病(共18位病人)中的tau蛋白细丝结构,并结合已报道的tau蛋白细丝结构对tau蛋白病在新的层面上进行了多层级的分类,并据此鉴定出了一种新的tau蛋白病。
 
 
进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP是仅次于阿尔兹海默症的常见的tau蛋白病。研究者们在六例进行性核上性麻痹病人(包括四种亚型)中发现其tau蛋白细丝均为相同且全新的三层式折叠。同时在两例胶质细胞球形包涵体tau蛋白病(globular glial tauopathy,GGT病人中发现了相同的类似于PSP折叠的三层式tau蛋白细丝。值得关注的是,在一例被诊断为进行性核上性麻痹的病人脑中,tau蛋白细丝虽同为三层式折叠,但与前两者的折叠方式均不同。结合神经病理学的分析,研究者们将此病例归入一类新的tau蛋白病,并将其命名为Limbic-predominant Neuronal inclusion body 4R Tauopathy (LNT)(图1). 
 
图1
 
于此同时,研究者们在两例嗜银颗粒病(argyrophilic grain disease, AGD)病人,一例衰老相关的tau星形胶质细胞病变(aging-related tau astrogliopathy,ARTAG)病人,两例MAPT(tau蛋白的编码基因)内含子10中第3位核苷酸突变和一例第16位核苷酸突变的病人脑中发现了相同的与CBD折叠相似的四层式折叠。一例家族性英国型痴呆病人(familial British dementia)和一例家族性丹麦型痴呆(familial Danish dementia)病人脑中的tau蛋白细丝结构与已报道的阿尔兹海默症和原发性年龄相关tau蛋白病中tau蛋白细丝结构相同(图1)
 
至此,几乎全部常见的tau蛋白病中的tau蛋白细丝结构均已被解析,研究者根据这些结构信息对tau蛋白病进行了多级分类。在第一级分类中,tau蛋白病根据构成tau细丝的tau蛋白的同源异构体种类分为3R+4R tau、3R tau和4R tau;在第二级分类中,3R+4R tau 包括了具有阿尔兹海默折叠的阿尔兹海默症、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、原发性年龄相关tau蛋白病和具有CTE折叠的慢性创伤性脑病;3R tau中仅包含Pick病;4R tau 暂分为三层式折叠和四层式折叠;在第三级分类中,4R tau的三层式折叠又分为进行性核上性麻痹、胶质细胞球形包涵体tau蛋白病以及新鉴定出的LNT,4R tau的四层式折叠则包括具有AGD折叠的嗜银颗粒病、衰老相关的tau星形胶质细胞病变、MAPT内含子10中+3、+16突变以及具有CBD折叠的皮质基底节变性(图2)
 
图2
 
综上,本文通过解析8种常见的tau蛋白病中tau蛋白细丝的结构,结合已报道的结构,提出了基于tau蛋白折叠的tau蛋白病的分类方式,并依此鉴定出了一种新的tau蛋白病。虽然潜藏于tau蛋白病下的分子机制仍然未知,tau蛋白细丝的结构生物学研究将成为继临床表征和神经病理学检查之外的第三种认识tau蛋白病的方式。这些结构信息对tau蛋白病的研究提供了新的思路,同时对构建更准确特异的疾病模型、设计更灵敏特异的用于诊断的探针具有指导意义。
 
目前,第一作者师扬博士正在寻找教职,希望有相关临床资源并且对该工作感兴趣的医生或者医院与师扬博士联系,个人邮箱是sy31802@163.com
 
 
原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03911-7
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