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​Nature | 分析20万女性的基因信息,探秘生殖衰老线索,拥抱女性健康晚年
2021-08-08

在过去150年中,平均寿命从45岁增加到85岁,但生殖衰老的时间却一直保持在50–52岁,多年来相对稳定【1】。如今,越来越多的女性选择推迟生育,而卵母细胞的遗传完整性随着年龄的增长而降低,采用辅助受孕有一定的侵入性,保存卵母细胞进行辅助受孕妊娠率较低。卵巢寿命对于女性的生育能力至关重要,影响着女性是否能够拥有健康的晚年。目前对于卵巢衰老的生物学机制和保护方法,人们还不够了解。

 

自然绝经年龄 (ANM) 由胎儿发育期间建立的、不可再生的卵巢储备所决定。全基因组关联研究(GWAS)发现DNA损伤反应DDR是调节生殖衰老的主要生物学途径。DDR过程和生殖衰老中ANM能为我们带来哪些线索?

 

近日,包括中国、英国、丹麦、西班牙、爱尔兰、美国、日本、澳大利亚、德国、加拿大、荷兰、冰岛、瑞典等国家的190家单位、280多位研究个人和研究组织合作在Nature杂志上发表题为Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing的研究论文,在这篇论文中,作者通过对20万名女性的ANM相关基因进行评估,确定了290个卵巢衰老的遗传决定因素,为深入研究它们在生命过程中的作用、以及如何修复它们以保持女性生育能力和老年女性身体健康提供了潜在的线索。

 

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作者在大约20万名欧洲血统的妇女中,得到确认的290个与ANM相关的独立遗传信号,其中包括X染色体上的6条,以及之前研究确定的56条【2】(图1)。其中两个基因座rs1889921和rs7087644在在欧洲人和东亚人中有较大的差异。在290个独立的ANM信号中,有81个与对基因功能有害的一个或多个变异高度相关,总的来说,我们所熟知的BRCA2、CHEK2、BRCA2功能丧失(loss-of-function,LOF)变异很明显。ANM的时间与卵巢和其他生殖组织表达基因的富集有关。

 

这篇文章重点研究的是DDR在卵巢衰老过程中的重要作用,强调了DDR和代谢信号比如PI3K通路在整个生命过程的重要参与作用,确定了DDR途径和复制应激、Fanconi贫血、DNA-蛋白质 crosslink修复、R-loop、减数分裂重组以及58个凋亡调控基因相关,表明DDR后细胞死亡相关变异是ANM相关的重要机制。

 

另外,针对先前研究认为由饮食导致的孕期母亲肥胖会降低子代卵巢储备的报道【3】,这篇文章找到了Dmc1Brsk这两个基因,扩展了前期的报道。Dmc1是一种减数分裂特异性DNA重组酶,Brsk1是DNA损伤的传感器,Brsk1的表达在肥胖小鼠后代卵巢组织中降低。作者提出假设:影响卵巢寿命的DDR可能会因为母亲孕期饮食性肥胖而改变。

 

图1:GWAS 分析的Manhattan plot。(紫色,先前确定的位点;蓝色,新发现的位点)

 

在这些影响生殖衰老的基因中,作者针对CHEK1和CHEK2这两个基因进行了小鼠实验(图2)。CHEK2在GWAS数据中显示是和AMN显著相关的LOF基因。CHEK2失活可以部分挽救卵母细胞的丢失、挽救生育能力以及DNA损伤。老年Chek2-/-雌性小鼠(13.5月龄)卵泡闭锁减少,促性腺激素刺激的卵泡反应增加,且这种损伤并不影响子代的健康。因此,Chek2敲除后,卵巢储备的消耗减慢,生殖衰老前后卵巢功能改善,为卵巢刺激治疗提示了一个潜在的靶点。

 

与Chek2-/-不同,Chek1-/-是胚胎致死的,CHEK1是小鼠卵母细胞在细胞周期prophase I arrest和G2/M检查点调控的关键分子,它的激活剂ATR对减数分裂重组和卵泡形成都很重要。小鼠Chek1的一个额外拷贝即sChek1(SuperChek1)能够增加小鼠的卵巢储备,老年sChek1雌鼠的卵泡活性也增加了。这些关键DDR基因的调控,比如敲除Chek2或者上调sChek1,都能够帮助延长卵巢寿命。

 

图2:Chek1和Chek2调控小鼠的生殖寿命。(a, b 卵泡数量;c对促性腺激素刺激的反应,通过MII 卵母细胞数量进行评估)

 

但是祸福相生,延长女性生殖寿命或者说卵巢寿命可以改善骨骼健康,降低2型糖尿病的风险,但是ANM每延迟一年,激素敏感性癌症风险就会增加5%。此外,还有一些人们关心的疾病比如心血管疾病和阿尔茨海默病等问题并没有发现与生殖寿命有因果关系。另外这项大规模遗传学研究还带来了一些健康生活的警示,比如,每天吸烟一次,ANM减少2.5周;大量饮酒会导致更年期比不饮酒的女性提前1年;初潮较早和ANM下降有关等等。

 

总的来说,这项研究给出了大量的数据,在论文的supplementary data中可能会找到读者感兴趣的基因。这项研究结果提供了对女性生殖衰老的生物学过程的遗传学线索。如何利用这些线索,对其进行操控以延长生殖寿命,在目前严峻的人口问题中可能会带来一些提示。此外,这些发现将为寻求新疗法以增强女性生殖功能和保持生育能力的实验研究提供有意义的信息。

 

原文链接:

Katherine S. Ruth et, al. Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing. Nature. 2021.

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03779-7

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