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Cell | CTLA-4依赖性反馈环的破坏可促进肿瘤相关Treg细胞的过度增殖
2021-07-30

检查点阻断免疫疗法(Checkpoint blockade immunotherapy, CBI通过抑制细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4CTLA-4和PD-1等分子与其配体的相互作用,增强抗肿瘤免疫应答,这使得一部分预后不佳的癌症患者能够长期无进展生存【1】。然而, 免疫检查点只是在肿瘤微环境(TME)中对抗免疫介导的癌细胞消除的多层调节机制系统的一个组成部分,将CBI扩展到更多患者可能需要同时针对其他免疫调节机制。其中,Treg细胞活性构成了另一层免疫调节,包括调节APC细胞功能、分泌抑制性细胞因子等【2】。因此,靶向Treg细胞是改善癌症治疗的重要因素。

 

在癌症患者中,已经进化出一种机制来调节免疫反应的程度和持续时间以防止过度的致病性免疫激活,但这一机制也将阻碍癌细胞的清除。Treg细胞对激活的效应T细胞产生的IL-2的依赖性,将Treg细胞的激活和扩张与效应反应的大小联系起来。Treg细胞建立肿瘤耐受性的能力取决于其在TME中的浸润和局部同源抗原接触【3】,这表明它们的功能需要通过TCR信号或在抗原依赖性细胞相互作用过程中接收的其他信号持续维持。有趣的是,从人类肿瘤中分离出来的Treg细胞能表达反映细胞活化的基因,而这些基因的表达依赖于TCR识别。然而,Treg细胞是在广泛的肿瘤相关APC上不分青红皂白地识别同源抗原,还是通过与特定亚群相互作用来识别其同源抗原,这一问题尚未被研究。

 

近日,来自美国麻省综合医院的Thorsten R. MempelFrancesco Marangoni团队在Cell杂志上合作发表了一篇题为 Expansion of tumor-associated Treg cells upon disruption of a CTLA-4-dependent feedback loop 的文章,在这项研究中,作者通过多光子活体显微镜(MP-IVM)T细胞激活核因子(Nuclear Factors of activated T cells, NFAT)荧光报告系统来直接观察Treg细胞在TME中如何接收TCR信号。研究证明,Treg细胞通过CTLA-4和CD28依赖的反馈环自我调节,调节其群体大小以适应局部共刺激的程度,这种Treg轴的破坏对于阻断肿瘤耐受和增强CTLA-4阻断的效果至关重要。

 

 

为了解决上述问题,作者应用NFAT-GFP融合作为TCR荧光报告系统以通过体内成像检查肿瘤组织中Treg细胞活化的单细胞动力学【4】,随后应用一种Treg细胞强烈抑制抗肿瘤免疫的小鼠模型(MC38 H2B-Cer)【5】,并进行MP-IVM分析,过继转移的Foxp3+Treg细胞和Foxp3-Th细胞在肿瘤中积聚(图1)。通过观察,作者发现与Tregs相比,几乎所有Th细胞都以高速迁移,没有停滞,表明多克隆Treg细胞库是被预先富集以识别肿瘤相关的传统树突状细胞(cDCs)所呈递的抗原,而大多数Th细胞并不能识别这些抗原。如果消除cDCs,同时使用功能性 S1P 受体拮抗剂 FTY720 阻断淋巴细胞从次级淋巴器官(SLO)流出,可以观察到肿瘤相关Treg细胞丰度降低,增殖减少,且其活化标记物如CTLA-4的表达进一步降低,提示cDCs在局部Treg细胞活化和维持其在TME中群体大小中的作用。

 

此外,作者还观察到,Treg和Th细胞如何与呈递同源抗原的APC相互作用的差异不是由TCR亲和力的内在差异驱动的,而主要是由Treg细胞进入TME引起的变化驱动的,包括改变的APCs功能。那么Treg细胞如何影响Th细胞与APCs的相互作用呢?考虑到先前报道的Treg细胞可以利用CTLA-4减少SLO中APCs上的CD80和CD86的数量,以及肿瘤浸润性Treg细胞上CTLA-4的高表达【6】,作者假设Treg细胞通过降低APCs共刺激能力来负调节肿瘤中T细胞与APCs相互作用的稳定性。为了验证这个假设,作者使用CTLA-4抗体4F10来阻断CTLA-4功能,与预期一致,观察到cDCs上的CD80/CD86表达增加,表明CTLA-4限制了CD80和CD86在肿瘤浸润cDCs上的表达,从而限制了局部Treg细胞的增殖。

 

先前研究已经报道Treg细胞的发育和外周稳态需要CD28以维持其在TME中的功能。那么Treg细胞是否是通过CTLA-4调节APC上CD28配体CD80/CD86的密度来限制自身在效应位点的增殖呢?为此,作者研究了CD28缺陷的Treg细胞对TME中CTLA-4阻断的反应,在CD28lo小鼠中的Treg细胞增殖率显著低于CD28hi小鼠,表明在TME中需要CD28来维持Treg细胞的增殖。

 

Treg细胞利用CTLA-4作为小鼠和人类免疫抑制的核心机制,因此,在CTLA-4抗体阻断后,Treg细胞可能已经失去了限制抗肿瘤免疫反应的能力,那么在这种情况下,它们的增殖也变得无关紧要。然而,Treg细胞控制着多种替代抑制机制【2】,这些替代的免疫抑制功能是否限制了CTLA-4阻断剂的治疗性抗肿瘤疗效呢?为此,作者通过三苯氧胺处理Foxp3creERT2 x CnBf/fMC38荷瘤小鼠,通过敲除CnB来阻止Treg细胞活化。先前报道指出,使用CTLA-4抗体4F10会引起MC38肿瘤进展轻微延迟,而此实验4F10和Treg细胞失活联合会导致超过三分之一的动物中MC38肿瘤消失。也就是说,尽管Treg细胞利用CTLA-4抑制抗肿瘤免疫,但在CTLA-4阻断后,Treg细胞部署了替代的抑制机制来继续阻碍肿瘤的清除。

 

 

总的来说,这项肿瘤微环境的活体成像研究提供了关于Treg细胞如何通过CTLA-4和CD28依赖的负反馈环调节其数量以及与树突状细胞的相互作用的见解。对癌症免疫治疗精确机制的理解是持续改进临床治疗手段的基础。

 

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.027

 

制版人:十一

 

 

参考文献

 

 

1. Borghaei, H., Paz-Ares, L., Horn, L., Spigel, D.R., Steins, M., Ready, N.E., Chow, L.Q., Vokes, E.E., Felip, E., Holgado, E., et al. (2015). Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 373, 1627–1639.

2. Vignali, D.A.A., Collison, L.W., and Workman, C.J. (2008). How regulatory T cells work. Nat. Rev. Immunol. 8, 523–532.

3. Bauer, C.A., Kim, E.Y., Marangoni, F., Carrizosa, E., Claudio, N.M., and Mempel, T.R. (2014). Dynamic Treg interactions with intratumoral APCs promote local CTL dysfunction. J. Clin. Invest. 124, 2425–2440.

4. Aramburu, J., Garcia-Co ´ zar, F., Raghavan, A., Okamura, H., Rao, A., and Hogan, P.G. (1998). Selective inhibition of NFAT activation by a peptide spanning the calcineurin targeting site of NFAT.Mol. Cell 1, 627–637

5. Arce Vargas, F., Furness, A.J.S., Litchfield, K., Joshi, K., Rosenthal, R., Ghorani, E., Solomon, I., Lesko, M.H., Ruef, N., Roddie, C., et al.; TRACERx Melanoma; TRACERx Renal; TRACERx Lung consortia (2018). Fc Effector Function Contributes to the Activity of Human Anti-CTLA-4 Antibodies. Cancer Cell 33, 649–663.e4.

6. Ovcinnikovs, V., Ross, E.M., Petersone, L., Edner, N.M., Heuts, F., Ntavli, E., Kogimtzis, A., Kennedy, A., Wang, C.J., Bennett, C.L., et al. (2019). CTLA-4- mediated transendocytosis of costimulatory molecules primarily targets migratory dendritic cells. Sci. Immunol. 4, eaaw0902.

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