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专家点评 | 3篇Nature聚焦B细胞在机体抗肿瘤免疫中的重要作用
2020-01-16
点评 | 祁海(清华大学医学院教授)
撰文 | 小飞飞
责编 | 兮
 
肿瘤免疫疗法,例如免疫检查点阻断疗法(immune checkpoint blockade,ICB,极大变革了人们应对肿瘤的手段,提高了许多肿瘤患者的长期生存,但并不是所有肿瘤每个病人都对免疫疗法有响应,寻找免疫治疗响应与否的具体机制以及相应的生物标记,可以提高免疫疗法的效果以及应用。已有许多研究发现了对ICB治疗响应的系列生物标记和增强ICB治疗临床效果的策略,但这些研究大多数侧重于研究T细胞在ICB中的作用,近年来,肿瘤微环境中的其他细胞成分,例如髓系细胞和其它免疫亚群细胞对肿瘤免疫治疗效果的影响也逐渐受到人们重视【1】
 
肿瘤浸润B淋巴细胞在一些肿瘤组织中被发现,同时浸润B淋巴细胞是肿瘤组织中三级淋巴结构(tertiary lymphoid structures,TLSs)的重要组成部分。三级淋巴结构是在慢性炎症以及肿瘤过程中在非淋巴组织形成的异位淋巴器官,由T细胞,B细胞,滤泡型树突状细胞,DC-LAMP+树突状细胞以及其他细胞组成(图1),TLSs可以以不同的成熟状态存在于肿瘤组织中,最高级可以形成生发中心结构【2】。肿瘤浸润B细胞和TLSs对于肿瘤发生以及对免疫治疗效果的影响也逐渐受到人们的重视,但是它们在肿瘤中的具体作用以及机制并没有被完全理解。


图1 肿瘤中三级淋巴结构的组成结构以及功能
 

2020年1月15日,Nature杂志同时发表三篇文章,通过分析大量的临床队列研究样本,发现在多种不同肿瘤类型中,B细胞浸润以及三级淋巴结构的形成和患者对免疫治疗的响应呈正相关,强调了B细胞以及TLSs在机体抗肿瘤免疫中的重要作用,为肿瘤免疫治疗提供新的策略和思考空间。
 
第一篇文章是来自美国The University of Texas MD Anderson Cancer Center的Jennifer A. Wargo团队发表的题为B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response的文章,通过分析转移性黑色素瘤和肾细胞癌队列肿瘤组织中的免疫细胞组成,发现B细胞和TLSs和患者对免疫治疗的响应呈正相关。



研究团队从一项ICB治疗联合新型辅助治疗的黑色素瘤临床二期试验队列入手,为进一步理解病人响应ICB治疗的具体机制,对获得的黑色素瘤病人肿瘤样本进行RNA-Seq。分析发现,对ICB治疗响应患者肿瘤组织中,B细胞相关基因如MZB1, JCHAIN和IGLL表达增高,FCRL5, IDO1, IFNG and BTLA等能影响B细胞功能的基因也在ICB治疗响应病人肿瘤样本中富集。分析另一肾细胞癌队列,研究团队也发现类似的B细胞相关基因在ICB治疗响应患者组织中富集。随后,研究团队对肿瘤组织进性免疫染色,评估B细胞在肿瘤组织中的分布以及和三级淋巴结构(tertiary lymphoid structures,TLSs)的关系。在黑色素瘤队列中发现,ICB治疗响应者肿瘤组织中的CD20+B细胞和TLSs密度以及TLSs和肿瘤面积比例都高于非响应者,尤其是在治疗刚开始的早期阶段。进一步的组织结构分析发现,在响应者中,CD20+B细胞定位于肿瘤的TLSs中,并且和CD4+,CD8+和FOXP3+T细胞以及CD21+滤泡型树突状细胞以及MECA79+高内皮静脉等共定位(图2)。且响应者肿瘤组织中的TLSs,呈现成熟的次级滤泡样TLSs,存在有CD21+滤泡型树突状细胞和CD23+生发中心B细胞。在肾细胞癌队列中也有类似的发现。


图2 黑色素瘤组织中TLSs结构的组成
 
 
随后研究团队对肿瘤浸润的B细胞表型和功能进行更进一步的分析,探究它们如何促进病人对ICB治疗的响应。结果发现,在响应者肿瘤组织中的B细胞受体(BCR)重链和轻链的克隆数明显增加,BCR的多样性也明显增加。同时单细胞测序数据和流式质谱数据显示,和非响应者肿瘤组织相比,ICB响应者肿瘤组织中记忆B细胞以及浆细胞比例明显偏高。表明响应者肿瘤组织中更多的成熟B细胞或促进了对ICB治疗的响应。
 
总之,本篇文章通过多种手段分析黑色素瘤和肾细胞癌病人肿瘤组织中免疫细胞组成,发现TLSs中的B细胞和病人对ICB治疗的响应密切相关,肿瘤组织中的B细胞和TLSs或对ICB治疗起重要作用。
 
第二篇文章是来自于法国Centre de Recherche des Cordeliers的Wolf H. FridmanHussein A. Tawbi团队发表的题为B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma的文章,通过分析软组织肉瘤临床队列研究,发现软组织肉瘤中B细胞的浸润以及三级淋巴结构和病人的预后以及对免疫治疗的响应正相关。


软组织肉瘤(Soft-tissue sarcomas,STSs)代表一组多种类型的肿瘤,有超过50多种的组织亚型分类
【3】。通常STSs被认为是低突变荷载的非免疫原性肿瘤,但一些STSs能对免疫检查点阻断治疗有持续的响应,有些却不能。为探究STSs响应免疫治疗的机制,该研究团队从分析STSs肿瘤微环境中免疫细胞组成入手,根据免疫相关基因表达的多少,研究团队将STSs分为五类不同的肉瘤免疫类型(sarcoma immune classes,SICs),标记为A,B,C,D和E(图3)。SIC A类型缺失免疫相关基因的表达,SIC E亚群有较强的免疫相关基因表达,并且B细胞相关的基因特征表达较高,T细胞活化相关基因以及免疫检查点基因的表达在E亚群中表达也较高。



图3 软组织肉瘤的免疫分型以及特征
 

随后分析不同SIC组的临床生存,和SIC D和E相比,SIC A具有更短的总体生存率,同时分析发现和CD8+T细胞表达特征相比,B细胞表达特征与更好的总体生存情况呈正相关。进一步分析STSs肿瘤组织的免疫染色,发现SIC E组中有更多的三级淋巴结构(TLSs),且TLSs表现为更成熟的次级滤泡样TLSs,有TLSs的肿瘤中也有更多的T细胞和B细胞的浸润。研究团队进一步分析SICs分组是否可以预测病人对ICB治疗的响应,结果显示SIC E组对ICB治疗有更好的响应和总体生存情况,SICs分组和对ICB治疗响应有很强的相关性。
 
总之,本篇文章从软组织肉瘤入手,详细分析其肿瘤微环境中的免疫组成,发现STSs中免疫浸润的多少以及类型和肿瘤的预后以及对ICB治疗的响应密切相关。
 
第三篇文章是来自于瑞典, Lund University Cancer Center, Lund University的 Göran Jönsson研究团队题为Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival in melanoma的文章。




本研究通过分析转移性黑色素瘤病人肿瘤样本中的免疫细胞组成以及临床治疗预后情况,发现不依赖于其他临床特征,肿瘤组织中CD8+T细胞和CD20+B细胞同时存在和更好的总体生存相关。同时在CD8+CD20+肿瘤组织中有三级淋巴结构(TLSs)的形成,且TLSs的形成和对ICB治疗的响应呈正相关。此外,研究发现B细胞浸润更多的肿瘤组织也伴随着更多的TCF7+的初始和/或记忆T细胞的存在,来自无TLSs肿瘤组织中的T细胞呈现功能失调的表型,进一步表明了肿瘤微环境中的TLSs对维持T细胞功能的重要作用。诱导肿瘤中形成更多的TLSs,或者改善肿瘤对免疫治疗的响应。
 
尽管哪一类B细胞亚群以及TLSs通过何种机制促进了机体对ICB治疗的响应还有待研究,但这三篇文献通过大量的队列研究以及肿瘤微环境免疫细胞组成分析研究,证实了肿瘤浸润B细胞和肿瘤中三级淋巴结构TLSs和患者对ICB治疗的响应以及预后有较强的相关关系。为研究肿瘤免疫治疗响应的具体机制提供了新的方向,也为免疫疗法的应用和临床决策提供了新的生物学标记和指导。


 
专家点评


祁海(清华大学医学院教授,国家“杰青”,B淋巴细胞研究专家)
 
通过大量临床数据,这三篇同时发表于Nature的论文揭示了肿瘤浸润B细胞和肿瘤内三级淋巴结构与患者预后和响应免疫检查点阻断疗法的正相关关系。这些结果有两方面重要意义。首先,它们为肿瘤免疫治疗的疗效预期提供了一个非常有应用前景的可定量标志物。未来,很可能可以通过对病人肿瘤切除术后进行瘤组织组分分析,用B细胞及三级淋巴结构就可以定量预测进一步免疫检查点疗法的cost-effectiveness,从而指导治疗。这类生物标志物比分析肿瘤细胞突变载量更简单、经济、可行。其次,它们暗示有结构的淋巴组织离肿瘤越“近”越有利于免疫系统对肿瘤的攻击和清除,为理解抗肿瘤的细胞免疫机制指出一个值得进一步探索的方向。B细胞最为人熟知的功能是可以分化成浆细胞而产生抗体。不太为人熟知的是,二级淋巴器官的发育形成非常依赖于B细胞。B细胞表面表达 lymphotoxin,作用于基质细胞的相应受体,可诱导趋化因子表达;趋化因子可进一步招募表达lymphotoxin 的淋巴细胞。这个正反馈循环,是基质细胞能特化成为淋巴组织基质细胞、血管特化成专职招募淋巴细胞的毛细血管后柱状上皮小静脉的前提。可以想象,同样的正反馈循环也可以发生在肿瘤组织内,从而促进三级淋巴组织的形成;一旦有了具有特化血管的三级淋巴组织,源源不断的淋巴细胞将可以通过肿瘤;虽然绝大多数T细胞还是会因不识别肿瘤抗原而又离开,但那些能识别肿瘤抗原的T细胞就更容易驻留、克隆增殖、并攻击肿瘤。笔者猜想,这个过程会是B细胞浸润与肿瘤预后和检查点阻断疗效正相关的一个重要原因。在实体瘤动物模型里检验这一和其它相关假说,更深入理解临床现象背后的生物学机制,会是一个重要研究方向。更重要的是,如何人为在实体瘤里诱导可招募淋巴细胞的血管生成、创造三级淋巴组织形成的条件,或许是使更多实体肿瘤类型更好响应检查点阻断疗法的关键。
 
原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1922-8
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1906-8
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1914-8
 
 
 

参考文献

 
 

1. Fridman WH, Zitvogel L, Sautès-Fridman C, Kroemer G. The immune contexture in cancer prognosis and treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(12):717–734. doi:10.1038/nrclinonc.2017.101

2. Sautès-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2019;19(6):307–325. doi:10.1038/s41568-019-0144-6

3. Helman LJ, Meltzer P. Mechanisms of sarcoma development. Nat Rev Cancer. 2003;3(9):685–694. doi:10.1038/nrc1168




 

 


 
 
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