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Cell | 8种精神疾病的基因组分析
2019-12-22

撰文 | 章台柳
责编 | 兮


精神疾病影响25%的人群,是全球致残的主要原因。针对双胞胎的研究以及近期的大规模基因组研究表明遗传因素是精神疾病的重要诱因【1】。精神疾病是一种多基因疾病,且不同疾病之间的遗传突变相同。精神疾病基因组研究协会(Psychiatric Genomics Conssortium,PGC在精神分裂症(SCZ)、双相情感障碍(BIP)、抑郁症(MD)、注意缺陷/多动症(ADHD)等多种精神疾病的全基因组相关性研究(GWAS)中鉴定出多种风险位点,揭示出这些疾病有着相似的遗传背景【2,3】。阐明疾病之间的遗传影响的程度和生物学意义对精神病学、药物开发和风险预测都具有重要的意义。此外,研究表型之间遗传效应的功能性基因组学有助于揭示多效性基因位点的基本特征,将疾病特异性基因位点区分开,有助于鉴定诊断和治疗的靶点。

近日,PGC下的跨疾病小组在Cell杂志上发表文章Genomic Relationships, Novel Loci, and Pleiotropic Mechanisms across Eight Psychiatric Disorders对神经性厌食症、注意缺陷/多动症、孤独症、双相情感障碍、抑郁症、强迫症、精神分裂症、Tourette症等8种精神疾病的232964个案例样本和494262个对照样本进行基因组研究和遗传相关性分析揭示出8种疾病间的结构特征,并分成了3组相互关联的疾病;8种疾病的荟萃分析检测到109个与至少2种精神疾病相关的基因位点,其中23个对4种及以上疾病具有多效作用,11个对多种疾病具有相反的作用。此外,多效性位点的基因特征是:整个生命周期都在脑中高表达并在神经发育过程中发挥重要作用。

 


研究团队收集了神经性厌食症(AN)、注意缺陷/多动症(ADHD)、孤独症(ASD)、双相情感障碍(BIP)、抑郁症(MD)、强迫症(OCD)、精神分裂症(SCZ)、Tourette症(TS)等共232964个案例和494162个对照的全基因组单核苷酸多态性(SNP)的数据,所有数据共同的SNPs有6786993个。首先利用连锁不平衡评分回归分析评估8种疾病间的配对遗传相关性,发现SCZ和BIP的遗传相关性最高,OCD和AN次之;MD和ASD、ADHD的遗传相关性更高。虽然疾病间相关性幅度上有差异,但疾病间的相关性是显著的,提示精神病理学的基础是一个复杂的、高阶的遗传结构。对8种精神疾病的基因组整体结构进行分析,鉴定出3种相关因素,能够解释8种精神疾病中51%的遗传变异。分别是:以强迫/完美主义行为为特征,包括AN、OCD和TS(TS较弱);以情绪和精神障碍为特征,包括MD、BIP、SCZ;三种早发神经发育障碍(ASD、ADHD、TS)和MD为特征。

研究人员对基因组区域或单个位点在精神疾病间的效应进行研究,鉴定出疾病间具有共同风险的基因位点。发现136个连锁不平衡非依赖的、基因组水平显著相关的区域,其中101个显著相关区域之前被报道过与至少一种基因相关,35个位点是全新没有报道的。此外,基于多SNP条件性分析方法又鉴定出10种新的SNPs,共计146个。对SNPs在8种疾病中作用进行分析,发现约75%(109/164)的基因组显著相关SNPs是多效性的(即与2种及以上疾病相关)。其中,83%和72%的SNP分别与SCZ和BIP相关,MD、ASD、ADHD、TS、OCD、AN的相关性SNP分别有48%、36%、16%、14%、11%、7%。单疾病特异性位点中81%、16%与SCZ和MD相关。多效位点中有23个与至少4中精神疾病相关,其中11个定位于蛋白编码基因的内含子,7个定位于至少一种蛋白编码基因的100kb内。例如,netrin1受体基因DCC附近的SNP rs8084351具有最多效性的关联,该区域与8种精神疾病都相关,并且之前就被报道与MD和神经质有关。DCC蛋白在神经发育过程中指导轴突生长,是中线交叉和白质投射的主要调控因子,而且DCC的表达峰值出现在胎儿发育早期。多效性排名第二的SNP rs7193263位于RBFOX1基因的内含子上,与除AN外所有精神疾病关联。109个多效位点中,76个在单个疾病的GWAS中被鉴定,剩余33个为全新未报道的,其中一个是位于NOX4基因下游区域的SNP rs11756829,与SCZ、BIP、MD、ASD、AN相关。NOX4编码NADPH氧化酶的一个亚基,是人脑中超氧化物生成的主要来源,是神经干细胞生长的启动子。此外,研究人员鉴定出11个位点在2种及以上精神疾病中有相反功效,其中包括3个位点在SCZ和MD、2个位点在SCZ和ASD、1个位点在BIP和MD中作用相反。值得注意的是,涉及SCZ和BIP的6个基因位点对这两种疾病都表现出相同方向的效应,这与SCZ和BIP在全基因组遗传相关性较强一致。

那么,多效性风险位点的功能特征是什么?对146个SNPs进行功能特征分析,发现脑和垂体中表达的基因显著富集,其他组织表达基因没有富集现象。基因集富集分析显示,109个多效性风险位点在神经发生、神经系统发育调控和神经元分化有关的基因中显著富集,而37个疾病特异性风险位点没有富集现象。同时,疾病特异性和多效性风险位点在产前和产后发育过程中基因表达水平相似。在产前发育过程中,非多效性风险位点在妊娠早期出现峰值表达,之后表达迅速下降,而多效性风险位点在妊娠中期出现峰值表达。出生后,基因表达逐渐增加,直至成年。表达水平与多效性程度相关,相比于多效性=2或非多效性,多效性>2具有更高的基因表达。对在皮质区域偏好表达的基因进行富集分析,多效性位点在表达于额叶皮质的基因中富集,非多效性位点在枕叶皮质表达基因中富集。细胞类型特异性分析显示,多效性位点相关的基因主要表达于神经元,不表达在胶质细胞。神经元细胞中多效性位点的富集与神经元的多效性相关。但是,没有证据表明多效性风险变异受到更强的进化约束。此外,精神疾病间表型和是否吸烟、受教育年限、神经质、主观幸福感和3种睡眠相关表型(入睡缓慢、失眠、日间过度嗜睡)等7个特征具有显著的遗传相关性;多效性位点在脑相关特征如SCZ、BIP、ASD、神经质、认知能力、夜间睡眠表型等富集;多效性位点在BMI的多项指标富集。

 


总的来说,文章综合性地分析了8种精神疾病的基因组变异,揭示出多效性的变异位点和功能特征,为精神病学、药物开发、风险预测提供重要参考

原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.020


制版人:Leon

参考文献

 

1. Smoller, J.W., Andreassen, O.A., Edenberg,H.J., Faraone, S.V., Glatt, S.J., and Kendler, K.S. (2019). Psychiatricgenetics and the structure of psychopa- thology. Mol. Psychiatry 24, 409–420.
2. Brainstorm Consortium, Anttila, V., Bulik-Sullivan, B.,Finucane, H.K., Walters, R.K., Bras, J., Duncan, L., Escott-Price, V., Falcone,G.J., Gormley, P., Malik, R., et al. (2018). Analysis of shared heritability incommon disorders of the brain. Science 360, eaap8757.
3. Cross-Disorder Group of the PsychiatricGenomics Consortium (2013). Identi- fication of risk loci with shared effectson five major psychiatric disorders: a genome-wide analysis. Lancet 381,1371–1379.

 

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