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Nat Metab封面文章 | 肥胖:脂肪细胞的“阿尔兹海默症”? ——安宇等揭示淀粉样前体蛋白在肥胖中的关键作用
2019-12-18
责编 | 兮
 
肥胖与肥胖并发症不光严重威胁着人类健康,也被认为是阿尔兹海默症(Alzheimer’sdisease)的重要危险因素。但迄今为止,肥胖与阿尔兹海默症之间联系的内在机制并未被阐明。淀粉样前体蛋白(Amyloid Precursor Protein,APP剪切产生的Amyloid-β(Aβ)蛋白可形成淀粉样聚集,长期以来被认为是导致阿尔兹海默症的罪魁祸首;早在1995年,贝勒医学院郑辉博士等【1】就已经注意到APP全身性敲除小鼠体重显著低于对照组小鼠,提示APP可能参与体重调节。但是近24年来,APP与肥胖的关系,特别是APP在脂肪组织中的作用并没有得到系统的研究。
 
2019年12月13日,德克萨斯大学西南医学中心Philipp Scherer教授团队 (安宇博士为第一作者)Nature Metabolism上发表题为Dysregulation of Amyloid Precursor Protein Impairs Adipose Tissue Mitochondrial Function and Promotes Obesity的文章,首次报道了淀粉样前体蛋白APP在肥胖中的重要病理性作用,即APP在脂肪细胞中失调可以引发肥胖。作者发现高脂饮食引发脂肪组织中APP的高表达并特异性的聚集在脂肪细胞线粒体中,进而诱导线粒体功能紊乱,最终导致肥胖及胰岛素抵抗的发生。

1. 脂肪组织APP在肥胖中显著增加并累积于线粒体。

 

作者首先通过对数据库的分析以及对肥胖病人脂肪组织中基因表达的检测,确认了在人群中白色脂肪组织APP的表达水平与肥胖和胰岛素抵抗呈显著正相关。与之相对应的是,在瘦素缺乏的ob/ob小鼠以及高脂饮食诱导肥胖的小鼠中,白色脂肪组织APP的表达水平也显著增加。令人惊讶的是,在肥胖情况下,脂肪细胞里增加的APP蛋白并未进入常规的内质网-高尔基体分泌通路,而是很大程度上累积在线粒体中(图1),这种非常规的线粒体定位的现象,促使研究者进一步假设APP很可能通过影响线粒体功能来调节脂肪细胞生理并参与肥胖的发生和发展。

图1. 脂肪组织APP在肥胖中显著增加并累积于线粒体
 
2. 脂肪细胞特异性APP过表达促进肥胖,而APP敲除则缓解肥胖。
 
为了研究上述假设,作者进一步建立了脂肪细胞特异性APP过表达与APP敲除小鼠模型,值得注意的是, APP过表达小鼠在设计上特地引入了线粒体定位的信号肽,从而可以直接模拟APP在脂肪细胞线粒体中的聚集。与研究人员假设相契合的是,APP过表达的小鼠在高脂饮食下体重显著增加,并且发生糖代谢异常与胰岛素抵抗;与之相反的是,脂肪细胞中特异性敲除APP可以显著减缓高脂饮食导致的肥胖表型,并且对糖代谢异常有明显的改善作用(图2)

图2. 脂肪细胞特异性APP过表达促进肥胖,而APP敲除则缓解肥胖
 
3. APP阻碍线粒体蛋白转运从而导致线粒体功能紊乱。
 
在进一步的机制探讨中,作者首先证实了APP在定位于线粒体之后可以诱导脂肪细胞线粒体功能紊乱,而与此同时,脂肪细胞中脂类分解被显著抑制,因而APP过表达可以在很短时间内(24小时)就诱导脂肪细胞的肥大。接下来,作者着重回答了APP是如何引发线粒体功能异常这一重要问题。在排除了APP对线粒体基因水平的直接影响以及APP剪切产生的Aβ的可能作用后,研究人员基于宾夕法尼亚大学的Devi 等人的报道 [2, 3],利用生物化学以及电镜与染色结合的手段充分证实了APP异位后,在空间上定位在线粒体外膜,膜间隙以及内膜,并且与线粒体蛋白转运通道(protein import channel)的关键蛋白TOM40和TIM23有直接相互作用,并最终阻碍线粒体蛋白从细胞质转运至线粒体中(图3)

图3.APP阻碍线粒体蛋白转运从而导致线粒体功能紊乱

尽管本文已经提供了详实的证据证明了APP 在脂肪细胞中失调,从而引起线粒体功能紊乱并导致肥胖的关键作用,但依然留下了不少值得继续探讨的问题,比如:1. 高脂饮食是如何引起APP表达量快速上调并最终定位于线粒体的?在文章中,研究者提供了一个可能的因素,即信号肽识别颗粒(signal recognition particle,SRP亚基的失调可能介导了APP异常定位于线粒体,这与2018年UCSF的Costa等人【4】在Science上关于SRP亚基缺失可以导致蛋白定位障碍的报道不谋而合;2. 脂肪细胞对于APP诱发的线粒体功能紊乱是否有相应的抵御机制?在2018年,MIT的Weidberg等人【5】在Science上首次提出了mitoCPR (mitochondrial compromised protein importresponse,线粒体蛋白转运障碍应答)的概念,APP在脂肪细胞中引发线粒体蛋白转运障碍后,是否也可以诱发mitoCPR,以及肥胖的发生是否与mitoCPR的失调相关,值得进一步的深入研究。
 
综上所述,这篇论文为淀粉样前体蛋白APP在脂肪细胞以及肥胖发生发展中的重要作用首次提供了全新的注解(图4)本文的创新性发现不光使得APP从神经科学领域特别是阿尔兹海默症研究的聚光灯下的一个明星蛋白扩展成为肥胖和代谢领域研究的一个重要分子;而且从概念上来讲,鉴于APP失调可以显著促进肥胖的现象,我们也有理由得出“肥胖可以被认为是脂肪细胞的‘阿尔兹海默症’”的结论,从而为在基础研究和临床上治疗肥胖及其并发症提供新的靶点和思路。

图4.APP 在调节脂肪细胞线粒体功能与肥胖中的重要作用
 
德克萨斯大学西南医学中心的安宇博士为本文第一作者,Philipp Scherer教授为通讯作者,为本文做出重要贡献的其他作者还包括德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的孙凯教授,上海市人民医院的张芳教授,德克萨斯大学西南医学中心的邵孟乐博士和张竹珍博士。
在同时online的还有来自于德国University of Freiburg的Thomas Becker发表的观点文章Clogging the mitochondrial protein-entry gate promotes obesity,总结了上述发现:在高脂饮食的影响下,原本认为只参与阿尔兹海默症的淀粉样前体蛋白,会聚集在白色脂肪组织线粒体的蛋白转运通道,导致线粒体功能紊乱,脂肪细胞肥大,最终引发肥胖。

 
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s42255-019-0149-1

制版人:Yinong

参考文献:
1. Zheng, H. et al. β-Amyloid precursorprotein-deficient mice show reactive gliosis and decreased locomotor activity. Cell 81, 525–531 (1995).
2. Devi, L., Prabhu, B. M., Galati, D. F., Avadhani,N. G. & Anandatheerthavarada, H. K. Accumulation of amyloid precursorprotein in the mitochondrial import channels of human Alzheimer’s disease brainis associated with mitochondrial dysfunction. J. Neurosci. 26, 9057–9068 (2006).
3. Anandatheerthavarada, H. K., Biswas, G., Robin,M. A. & Avadhani, N. G. Mitochondrial targeting and a novel transmembranearrest of Alzheimer’s amyloid precursor protein impairs mitochondrial functionin neuronal cells. J. Cell Biol.161,41–54 (2003).
4. Costa, E. A., Subramanian, K., Nunnari, J. &Weissman, J. S. Defining the physiological role of SRP in protein-targetingefficiency and specificity. Science 359, 689–692 (2018).
5. Weidberg, H. & Amon A. MitoCPR—A surveillancepathway that protects mitochondria in response to protein import stress. Science 360, eaan4146 (2018).

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