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Nature历史回顾 | DNA结构的发现:开创生物学研究新纪元
2019-12-18
责编 | 兮
 
 


 

1953年4月25日,James Watson以及Francis CrickNature发文表示他们找到了一种可能的DNA结构【1】。在这篇只有一页多的paper之中(图1),Watson和Crick给出了改变整个生物界的一个图片:DNA双螺旋结构(图2)。从那时起,开启了生物学的新纪元,找到“遗传物质可能的复制机制”,并且促进了五十年后人类全基因组的序列的完成。
 
图1 DNA结构发现的原文【1】

 

图2 DNA双螺旋结构,此结构示意图来源于1952年DNA双螺旋结构的文章,由Crick的妻子Odile绘制。

 

其实直到那个时候,生物学家也没有完全信服DNA是遗传物质这一说法,很多科学家仍然认为蛋白质作为遗传物质更有说服力,但是也有一些科学家揭示了DNA是遗传物质。比如,1944年,加拿大-美国医学研究人员Oswald Avery和他的同事通过实验表明将有毒细菌的DNA转入无毒细菌菌株之后,使得后者产生了毒性【2】。在1952年,生物学家Alfred Hershey以及Martha Chase发现噬菌体病毒通过注射病毒DNA感染细菌【3】

 

Watson,一个23岁的美国遗传学家在1951年的秋天到达了英国剑桥的卡文迪许实验室。他确信基因的本质是生物学的关键问题,而基因的关键是DNA。卡文迪许实验室是一个物理学实验室,同时也是一个医学实验室,由化学家Max Perutz领导研究生物系统的分子结构。Perutz实验室当时在使用X-ray晶体学技术研究血红蛋白和肌红蛋白的结构。在他的研究组中有一个35岁的放弃了物理学重新在生物学领域接受“再教育”的研究生Francis Crick,一个比起自己做实验,更乐于从别人的研究结果中得出理论结论的学生。由此,Watson找了他在DNA研究方面的真正的同盟。

 

但是DNA是伦敦国王学院Maurice Wilkins实验室的一个课题。Crick是Wilkins的朋友,而且课题组之间一般也不想在同一种分子的研究中竞争。那个时候晶体学家Rosalind Franklin在伦敦国王学院也已经开始了对于DNA结构的研究。由于他们之间的误解,Franklin与Wilkins之间的关系很不融洽。

 

但是没有什么能够阻止Watson和Crick探究DNA分子的热情和脚步。由A、G、C、T组成,连接到糖基和磷酸基组成的骨架,可能组装成为纤维,但是详细的DNA结构一直没能解开,而螺旋结构则是其中一种可能性。Linus Pauling彼时刚刚证明了肽链可以形成α-螺旋【4】。1951年底,Crick和Watson将该理论以及基于他们对DNA的了解,和他们对Franklin与Wilkins演讲所给出的东西结合在一起,构建出了一个DNA模型。

 

但是Franklin与Wilkins破坏了这一模型的构建过程。卡文迪许实验室的负责人Lawrence Bragg十分生气,并禁止Watson和Crick在DNA方面做进一步的工作。但是在那之后,卡文迪许实验室团队收到了来自Pauling研究组的一个手稿,其中包括了一个DNA模型。这个模型并不正确,但是Watson和Crick得到了警告的信号:Pauling研究组的工作已经快要接近DNA结构的真相。

 

这个时候,Bragg允许Watson和Crick试一试。Franklin之后搬到了伦敦伯克贝克学院,将DNA相关的工作留给了Wilkins。Franklin和她的研究生Raymond Gosling给了Wilkins一张X-ray衍射的B型DNA的照片。Watson去看Wilkins,Wilkins在没有知会Franklin、Gosling的情况下,将这张照片给Watson看了。

 

这张非常著名的“51号照片”(图3),与Franklin其他未发表的数据都被Perutz展示给了Watson和Crick,并且告诉他们DNA的确是形成了螺旋结构,而且这一结构中两个链以相反的方向进行。Watson来回踱步,但是还是没有想出来这些碱基两两之间是如何配对的。他做了碱基的硬纸板想要尝试将他们相互契合,但是看起来还是不行。
 

图3 Franklin完成的DNA晶体衍射照片【7】
 
他的同事Jerry Donohue指出配对结构中的问题,Watson改为将A与T结合,DNA链的结构部变得非常完美。这同时也揭示了Erwin Chargaff的发现的正确性:任何一种DNA 的都由相同量的G和C,以及相同量的A和T【5】。同时处在螺旋结构中的DNA链也能够在相反的方向读取碱基序列。
 
几天之内,Watson和Crick建立出了一个新的DNA模型。Wilkins立刻接受了这一观点。两个研究组之间达成共识,同时在Nature上发表三篇文章(全文详见下图),一篇是Watson和Crick对于DNA结构的解析【1】、一篇是国王学院的研究者对于Watson和Crick的结构的评注【6】、一篇是Franklin以及Gosling发表出的“51号照片”【7】
 



三篇 Nature 文章的完整截图。
 
DNA双螺旋结构极大地改变了人们对于遗传物质的认识。并且Watson、Crick 以及Wilkins于1962年共同分享了生理学与医学奖(图4),而直接证实了DNA结构的Franklin (图5)1958年由于癌症离世,而错失了获得诺贝尔奖的机会。
 
图4 1962年诺贝尔生理学与医学奖由Watson、Crick 以及Wilkins共享
 
图5 Rosalind Franklin,英国物理学家、晶体学家
 
近日,诺贝尔奖官方推特发布了一则消息(下图),对Rosalined Franklin的贡献予以极大的肯定,由于她在Watson、Crick和Wilkins被提名诺奖之前的2年去世了,所以永远的与诺奖无缘,从而成为分子生物学史上最大的遗憾。
 
 
但其实在当时,大家对于DNA双螺旋结构这一理论的接受是非常迟缓的,可能主要是因为没有什么证据表明其在蛋白质生物合成中的功能。1957年,Crick提出了一个假说,认为DNA中的碱基序列能够编码蛋白质中的氨基酸序列。George Gamow以及Sydney Brenner各自独立的发现了三联体碱基编码氨基酸,Brenner在当时称其为密码子(Codons)【8】。这些预测在随后的几年逐渐被证实。1966年,密码子破译的竞赛全部完成。

 

Fred Sanger在1977年发明了有效的DNA测序技术【9】,从此有了可以解读任意物种中遗传信息的方式。而到2003年,人类全基因组测序的完成成为了DNA研究历史中的另一个里程碑式的事件。

 

后来,Watson将自己的全部的精力放在了冷泉港实验室的教育和科学管理之中。但是由于口无遮拦,反复发表关于遗传学、种族和智力的有争议的观点时,他最终被冷泉港撤职。而Crick在继续解决科学方面的难题,并于1977年从剑桥搬到加利福尼亚州的萨尔克研究所,在他的余生中,他一直在神经的意识基础上进行研究工作特别是关于视觉感知方面。Crick于2004年去世,享年88岁。

 

不得不说的是,DNA双螺旋结构的发现开启了生物学领域的新纪元。时势造了英雄,英雄也开了盛世。DNA结构的发现为多种研究奠定了基石,而且,在未来也会继续为各方研究提供基础。

 

原文链接:
https://doi.org/10.1038/d41586-019-02554-z

 

制版人:Kath

 

 

参考文献

 

 

1. Watson, J. D. & Crick, F. H. C. Nature 171, 737–738 (1953).
2. Avery, O. T., Macleod, C. M. & McCarty, M. Studies on the Chemical Nature of the Substance Inducing Transformation of Pneumococcal Types : Induction of Transformation by a Desoxyribonucleic Acid Fraction Isolated from Pneumococcus Type Iii. The Journal of experimental medicine 79, 137-158, doi:10.1084/jem.79.2.137 (1944).
3. Hershey, A. D. & Chase, M. Independent functions of viral protein and nucleic acid in growth of bacteriophage. The Journal of general physiology 36, 39-56, doi:10.1085/jgp.36.1.39 (1952).
4. Pauling, L. & Corey, R. B. Configurations of Polypeptide Chains With Favored Orientations Around Single Bonds: Two New Pleated Sheets. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 37, 729-740, doi:10.1073/pnas.37.11.729 (1951).
5. Vischer, E. & Chargaff, E. The separation and quantitative estimation of purines and pyrimidines in minute amounts. The Journal of biological chemistry 176, 703-714 (1948).
6. Wilkins, M. H., Stokes, A. R. & Wilson, H. R. Molecular structure of deoxypentose nucleic acids. Nature 171, 738-740, doi:10.1038/171738a0 (1953).
7. Franklin, R. E. & Gosling, R. G. Molecular configuration in sodium thymonucleate. Nature 171, 740-741, doi:10.1038/171740a0 (1953).
8. Brenner, S. On the Impossibility of All Overlapping Triplet Codes in Information Transfer from Nucleic Acid to Proteins. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 43, 687-694, doi:10.1073/pnas.43.8.687 (1957).
9. Sanger, F., Nicklen, S. & Coulson, A. R. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 74, 5463-5467, doi:10.1073/pnas.74.12.5463 (1977).


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