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Nature Cancer | 新型免疫治疗联用方法——PAK4抑制改善PD-1阻断治疗效果
2019-12-16

撰文 | 小飞飞

责编 | 兮

 

免疫检查点阻断疗法极大的丰富了人们应对肿瘤的策略,其中程序性死亡受体1(Programmed cell death protein 1,PD-1) 阻断治疗,可以通过解除PD-1/PD-L1对抗肿瘤效应T细胞的抑制来使机体产生持续性的抗肿瘤效应【1】。但是这种疗法,对于没有预先免疫细胞浸润的癌症患者的治疗效果有限,这也是病人对PD-1阻断疗法没有响应的主要原因【2】。肿瘤组织中肿瘤特异性T细胞浸润减少有多种原因,包括肿瘤细胞内抗原突变的减少,抗原处理机制的改变,HLA的缺失,IFN信号通路的缺失等【3】。此外也有文献表明,肿瘤细胞内的一些信号通路,比如MAPK,PI3K,和WNT信号通路都可以减少T细胞的浸润【4】。通过研究这些信号通路如何引起免浸润减少的具体机制,发现通路中的可调控靶标,或可增加肿瘤中T细胞的浸润,增加对免疫检查点阻断治疗的响应。2019年12月9日,来自加州大学洛杉矶分校的Antoni Ribas教授团队在Nature Cancer上发表题为PAK4 inhibition improves PD-1 blockade immunotherapy的文章,发现在对PD-1阻断治疗无反应的病人肿瘤中,PAK4含量较高,在小鼠肿瘤模型中,PAK4基因敲除或者药理学抑制,都能改善对PD-1阻断治疗的响应,提高抗肿瘤效应。


为探究不同病人对免疫检查点阻断治疗不响应的原因,研究团队利用RAN-Seq分析接受抗PD-1治疗的晚期黑色素瘤病人肿瘤组织活检样本中的转录组学数据。来自对PD-1阻断治疗有响应的病人样品中有更高的CD8效应T细胞的特征,包括CXCL9, CXCL10, GZMB, PRF1, GZMA, CD8A, TBX21, IFNG和TNF等,且对PD-1阻断治疗有响应病人的组织样本中有更多的CD8T细胞,髓系树突状细胞和NK细胞的浸润,而对PD-1阻断治疗无响应的病人组织样本中普遍缺乏免疫细胞的浸润。所以研究团队接下来分析肿瘤内部是否存在影响免疫细胞浸润的因子。

 

通过不同基因表达分析发现有18个基因在树突状细胞和T细胞浸润较少的组织样本中表达较高。在这些基因中,进一步寻找可以通过药物阻断调控的基因,研究人员发现了PAK4,PAK4是小G蛋白CDC42和RAC下游的一个丝氨酸/苏氨酸激酶,在肿瘤发生过程中的WNT/β-catenin通路中发挥重要作用。转录组学数据分析发现PAK4的表达与CD8T细胞免疫反应标记分子表达,CD8 T细胞和树突状细胞的浸润呈负相关。随后,进一步分析发现PAK4的表达和黑色素瘤肿瘤组织活检中WNT/β-catenin通路的活化相关,并可在体外调控该通路活性。之后分析发现,对PD-1阻断治疗无响应的病人肿瘤组织中有更高的PAK4表达量,且无响应病人肿瘤中和WNT/β-catenin相关的基因以及WNT靶基因MYC都表达较高。

随后,为了验证PAK4的基因敲除或抑制能否增加肿瘤特异性T细胞在肿瘤组织中浸润的比例,从而使得肿瘤对PD-1阻断治疗更敏感。研究人员利用B16鼠黑色素瘤肿瘤模型,该肿瘤对PD-1阻断治疗无原发的响应,而在B16中敲除PAK4基因,则阻断PD-1治疗可产生抗肿瘤效应,同时这种抗肿瘤效应是依赖于CD8 T细胞的,CD8 T细胞的消除使得B16 PAK4敲除肿瘤对PD-1阻断治疗的响应消失,利用质谱流式 (CyTOF) 研究团队也发现先B16 PAK4敲除肿瘤中免疫细胞浸润的增多。KPT-9274是目前临床试验中PAK4和NAMPT的抑制剂,研究人员在B16小鼠肿瘤模型中发现,和抗PD-1单独治疗或单独使用KPT-9274相比,两者联用有更强的抗肿瘤效果。同时在鼠MC38结肠癌模型,基因敲除肿瘤细胞中的PAK4或者使用KPT-9274抑制PAK4,都能增强抗PD-1治疗的效果,PAK4的抑制能和抗PD-1治疗起协同作用。

 

总之,本文通过研究接受抗PD-1治疗后不同黑色素瘤病人的肿瘤组织活检中转录组差异,发现了肿瘤组织中PAK4的表达和肿瘤中免疫细胞浸润减少以及对抗PD-1治疗无响应相关。基因水平或者药理学水平上抑制PAK4,都能增加肿瘤中T细胞的浸润和对抗PD-1阻断治疗的响应,为解决PD-1阻断治疗抵抗提供了新的潜在靶点和策略。据悉,抗PD-1单抗nivolumab与PAK4和NAMPT双抑制剂KPT-9274联用的一期临床试验(NCT02702492)正在计划进行中。

 

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s43018-019-0003-0

 

 

 

参考文献

 
 

 

1. Tumeh, P.C., et al., PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature, 2014. 515(7528): p. 568-571.
 
2. Chen, P.-L., et al., Analysis of Immune Signatures in Longitudinal Tumor Samples Yields Insight into Biomarkers of Response and Mechanisms of Resistance to Immune Checkpoint Blockade. Cancer discovery, 2016. 6(8): p. 827-837.
3. Sharma, P., et al., Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell, 2017. 168(4): p. 707-723.
4. Luke, J.J., et al., WNT/β-catenin Pathway Activation Correlates with Immune Exclusion across Human Cancers. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 2019. 25(10): p. 3074-3083.

 

 

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