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EMBO J | 罗招庆/欧阳松应揭示谷酰胺脱氨酶MvcA的去泛素化功能
2019-12-15
责编丨兮

 

泛素化修饰调控真核细胞中几乎所有的过程,尤其在细胞分裂和免疫反应等方面起不可或缺的作用。很多病原菌成功感染宿主的前提是高效干扰和劫持泛素化和去泛素化调控的寄主细胞过程。嗜肺军团菌是一种可引起人类的非典型性肺炎的条件性致病菌, 其通过一个称为Dot/Icm的IV型分泌系统分泌大约330个效应蛋白到宿主细胞中,这些毒力蛋白利用高度多样化的生化机制干扰宿主各种信号通路以辅助细菌在宿主细胞内的增殖。

 

普渡大学罗招庆课题组前期研究发现嗜肺军团菌的效应蛋白MavC以谷氨酰胺转胺酶方式催化泛素分子的Gln40与E2结合酶UBE2N的K92和K94位点形成异肽键,从而完成对UBE2N的泛素化修饰并抑制其功能。UBE2N主要参与合成K63型的多聚泛素链,在免疫反应和细胞生存等过程中起重要作用。在感染过程中,NF-κB参与维持感染细胞的生存,而MavC介导的UBE2N泛素化会持续抑制其功能,导致NF-κB活性下降,引起感染细胞死亡,不利于军团菌在胞内的增殖(详见BioArt报道:Nature Microbiology丨罗招庆实验室揭示新型非经典泛素化途径)。

 

2019年12月11日,福建师范大学欧阳松应课题组与罗招庆课题组强强联合在The EMBO Journal杂志上发表了嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)效应因子MvcA的相关研究“Legionella pneumophila regulates the activity of UBE2N by deamidase‐mediated deubiquitination”,这是该组继今年7月份在Nature主刊上发表军团菌相关研究以来的又一重大进展(详见BioArt报道:专家点评Nature | 罗招庆/欧阳松应合作解析一种谷氨酸化修饰的新机制)。

 

 

这项研究揭示位于mavC下游的mvcA基因编码一个能特异性的对UBE2N-Ub去泛素修饰的酶。令人意外的是,MvcA和MavC在蛋白系列和结构上高度相似(图1),并且均具有泛素脱酰胺酶功能。通过解析MvcA与其底物UBE2N-Ub复合物的高分辨率晶体结构,研究人员发现MvcA的一个插入区域参与了底物识别。经MvcA去泛素的UBE2N恢复其E2泛素结合酶的功能,重新参与NF-κB通路的激活,保证感染细胞存活,从而支撑细菌在胞内的生长。该研究还发现MavC在整个感染过程中表达水平保持一致,而MvcA只有在感染后5小时才能在胞内菌中检测到表达,表明军团菌通过控制MavC和MvcA在感染过程中的表达,满足在不同时间段感染细胞对UBE2N功能的需求(图2)

 

图1 MavC 和MvcA结构及其比较。A和C分别是MavC和MvcA的晶体结构 (PDB:5TSC和6K11)。它们的tail,core 和insetion 区域分别用不同颜色标明。B为MavC和MvcA结构重叠图。

图2  MavC 和MvcA 在军团菌感染过程中的作用模型。感染初期,MavC 抑制UBE2N的活性从而逃逸感染导致的免疫激活。进入胞内生长期后,表达分泌MvcA对UBE2N-Ub去泛素化修饰,恢复UBE2N的活性,维持感染细胞存活,从而病菌能继续繁殖。

 

这一研究不仅揭示了谷酰胺脱氨酶的全新功能,也表明结构高度相似的两个蛋白可以具有截然相反的生化功能,对后续探讨蛋白功能进化以及结构和功能的关系具有重要意义。

 

据悉,福建师范大学欧阳松应教授和普渡大学罗招庆教授为本文的共同通讯作者,该工作主要由福建师范大学欧阳松应课题组副研究员关洪鑫和普渡大学罗招庆课题组博士研究生干宁海共同完成,欧阳松应教授课题组硕士研究生黄旖旎、余婷和普渡大学罗招庆课题组付嘉琦等参与部分工作,本项目研究也获得生科院王冬梅老师的大力支持。
 
原文链接:
https://www.embopress.org/doi/10.15252/embj.2019102806
制版人:SY

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