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Nature | 迟洪波团队揭示REGNASE-1敲除能增强T细胞的抗肿瘤效应
2019-12-12
撰文 | 小飞飞
责编 | 兮
 
细胞毒性CD8 T细胞能直接杀伤肿瘤细胞,因此也成为多种肿瘤免疫疗法中的主要武器。然而肿瘤细胞可通过产生抑制性肿瘤微环境,招募的免疫调节细胞,或者诱导表达抑制性信号,来破坏T细胞的功能,聚集和肿瘤中的浸润。寻找提高T细胞抗肿瘤活性的方法,成为肿瘤免疫治疗的热点。

2019年12月12日,美国St. Jude儿童医院的迟洪波教授团队在Nature上发表文章Targeting REGNASE-1 programs long-lived effector T cells for cancer therapy,发现REGNASE-1基因的敲除,能延长抗肿瘤CD8T细胞的生存提高T细胞功能,从而有更好的抗肿瘤效应【1】
 
 
利用免疫细胞进行抗肿瘤治疗,极大地改善了临床上对肿瘤的治疗。将肿瘤特异性的T细胞输送到病人体内进行治疗的方法叫做适应性T细胞疗法(adoptive T-cell therapy,ACT)。ACT通常需要从病人血液或肿瘤中分离出T细胞,然后这些细胞在实验室中被刺激,增加它们的数量或者对它们进行改造增强它们的功能,然后回输给病人【2】。例如,使T细胞表达肿瘤特异性的嵌合抗原受体(chimaeric antigen receptor,CAR-T),在对白血病的治疗中有极大的成功。但ACT疗法的局限性在于,改造后T细胞在被输回肿瘤病人体内通常使短寿命的,且不能够克服肿瘤对T细胞的抑制效应。当初始免疫T细胞识别到抗原或者肿瘤细胞时,CD8 T细胞增殖为短寿命的肿瘤杀伤T细胞(cytotoxic Tcells,细胞毒性T细胞),从而杀伤感染细胞或者肿瘤细胞。如果感染或者肿瘤细胞消除,则大多数CD8 T细胞会死亡,但是剩下的一下部分能变成长寿的记忆T细胞,在再次遇到相同感染或者恶性细胞时,自我更新产生新的细胞毒性CD8 T细胞【3】。但是如果感染或者肿瘤不能够消除,持续存在,细胞毒性T细胞会逐渐失去它们的功能(耗竭)。ACT免疫疗法中用到的理想型T细胞是能够浸润肿瘤中,积聚中一定的数量,且能同时维持细胞毒性功能和自我更新的能力【2】。但是T细胞向CD8细胞毒性T细胞的分化使得大部分CD8 T细胞都难维持长寿和记忆能力。能否有方法,诱导T细胞同时拥有理想型ACT T细胞特性,是肿瘤免疫研究领域内一大热点。

 

迟洪波教授团队从T细胞的代谢入手,在T细胞中利用CRISPR–Cas9技术敲除3000多个代谢相关的基因,在小鼠肿瘤模型中进行ACT疗法来检测T细胞的功能。团队发现有200多个基因都能极大影响回输至荷瘤小鼠中的CD8 T细胞的存活和功能。许多基因的敲除对T细胞的存活以及肿瘤中积聚都有负向的影响,但是有四个基因的敲除能使T细胞在肿瘤中的浸润增加。REGNASE-1排在首位。和表达REGNASE-1的CD8T细胞性比,CD8 T细胞中REGNASE-1的敲除能使得肿瘤中积聚的CD8 T细胞多2000倍。REGNASE-1能结合并降解RNA,从而影响免疫反应,但是它在CD8 T细胞抗肿瘤免疫反应中的作用未知【4】。研究团队发现,和野生型CD8 T细胞相比,REGNASE-1敲除的CD8 T细胞能够更好的抗黑色素瘤和急性淋巴系细胞白血病,REGNASE-1敲除的CD8 T细胞和野生型细胞的增殖速度相似,但是它们死亡的速度降低,能够积聚更多的数量来抗肿瘤。随后通过分析REGNASE-1敲除的CD8 T细胞和野生型CD8 T细胞基因表达谱,研究团队发现REGNASE-1的敲除使得CD8 T细胞具有更多的记忆T细胞的特征,所以能更好的扩增,产生更多抗肿瘤T细胞,且REGNASE-1的敲除也使得CD8 T细胞且具有更强的线粒体功能,能更好的利用氧气产生能量,具有更强的抗肿瘤能力。
 
为进一步研究其中机制,迟教授团队在REGNASE-1敲除的CD8 T细胞中再次利用CRISPR–Cas9敲除大约2000个基因,寻找REGNASE-1的下游通路,研究团队发现转录因子BATF的失活,使得REGNASE-1的敲除产生的T细胞效应消失,同时也发现PTPN2或SOCS1和REGNASE-1的联合敲除能够产生协同效应,进一步提高T细胞的存活、积聚和抗肿瘤效应。

 

图1 REGNASE-1基因的敲除能增强T细胞的抗肿瘤效应

 

总之,本研究发现REGNASE-1基因的敲除,能延长抗肿瘤CD8T细胞的生存,提高T细胞抗肿瘤能力,从而有更好的抗肿瘤效应。为适应性T细胞肿瘤免疫疗法的改进提供了新的思路和靶点。
 
同期Nature上也发表了加州大学圣地亚哥分校的Miguel Reina-CamposAnanda W. Goldrath的新闻观点文章Antitumour T cells stand the test of time,对该工作进行了高度评价。
 
 
原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1821-z
 
 

参考文献

1. Wei, J. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-0191821-z  (2019). .
2. Lim, W.A. and C.H. June, The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer. Cell, 2017. 168(4): p. 724-740.
3. Henning, A.N., R. Roychoudhuri, and N.P. Restifo, Epigenetic control of CD8(+) T cell differentiation. Nature reviews. Immunology, 2018. 18(5): p. 340-356.
4. Uehata, T., et al., Malt1-induced cleavage of regnase-1 in CD4(+) helper T cells regulates immune activation. Cell, 2013. 153(5): p. 1036-1049.
制版人:SY


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