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Cell Reports | 张宏权教授团队发现抑制Hippo信号通路的新机制
2019-12-11
 

责编 | 兮

 

Hippo信号通路在胚胎发育、肿瘤演变以及器官纤维化发生发展中均发挥重要作用。Hippo信号通路在进化上高度保守,其核心分子组成包括MST1/2、Salvador、LATS1/2、MOB1A/B以及YAP或TAZ。YAP作为转录共激活因子是控制Hippo信号通路靶基因的关键分子,YAP能否入核?或入核的量决定了其与转录因子TEAD1-4结合并调控靶基因 (如CyR61、CTGF) 的转录效率。对于YAP入核后的下游信号,已有大量的研究报道包括YAP调节发育、增殖、凋亡、干细胞的干性以及纤维化等生理病理过程。但是对YAP入核前如何受各种信号通路的调控,尤其是对Hippo信号通路的上游核心激酶LATS1的调控知之甚少。

 

2019年12月10日,来自北京大学基础医学院的张宏权教授团队在Cell Reports杂志上在线发表题为Kindlin-2 inhibits Hippo signaling pathway via promoting degradation of MOB1的长篇研究论文。

该研究发现整合素相互作用蛋白Kindlin-2能够通过促进MOB1的降解抑制Hippo信号通路,进而延缓肾纤维化的疾病进程。


在本研究中,张宏权教授团队发现了一个整合素互作蛋白调控LATS1的激酶活性。该团队长期从事跨膜受体整合素信号及其相互作用蛋白的研究,其中整合素相互作用蛋白Kindin-2是Kindlins家族的成员之一,在整合素的激活中发挥重要作用。其前期研究结果发现Kindlin-2与Wnt、TGF-β及EGFR等信号通路中的关键分子存在着相互作用,进而在癌症、发育及纤维化的发生发展中起到重要作用。

 

已知MOB1是LATS1激活过程中的辅助因子,是LATS1完全激活所必需的。该团队发现Kindlin-2与Hippo信号通路的组成分子MOB1存在蛋白质之间的相互作用,并且抑制Hippo信号通路核心激酶LATS1的激活,促进Hippo信号通路的效应分子YAP的细胞核定位进而促进YAP下游靶基因CyR61CTGF的转录。研究者首先发现Kindlin-2与Hippo信号通路的组成分子MOB1存在蛋白质之间的相互作用,并且抑制Hippo信号通路核心激酶LATS1的激活,促进Hippo信号通路的效应分子YAP的细胞核定位进而促进YAP下游靶基因CyR61CTGF等的转录激活。有趣的是,Kindlin-2在肾小管上皮细胞中能够显著下调MOB1蛋白的表达量。进一步研究发现,Kindlin-2对MOB1蛋白降解的机制是通过与MOB1及其E3泛素连接酶praja2形成三分子复合物实现的,并且Kindlin-2通过对MOB1的降解实现对LATS1激活的抑制作用。

 

肾纤维化是一个复杂的、不可逆的病理过程。Wnt,TGF-β和Hippo信号通路及Kindlin-2表达水平的改变共同参与肾纤维化。本研究发现在小鼠体内敲低Kindlin-2基因的表达可以有效激活Hippo信号通路,从而延缓肾纤维化的疾病进程。接下来,研究组通过对Kindlin-2基因敲除鼠进行单侧输尿管结扎手术(简称UUO,是一种常用的体外构建肾纤维化模型的手术方法)进一步在体研究Kindlin-2对Hippo信号通路的抑制作用。令人振奋的是,除了对Hippo信号通路有明显的抑制作用以外,Kindlin-2的低表达能够明显地降低肾纤维化标记物α-SMA和Fibronectin的蛋白表达,说明Kindlin-2的确通过抑制Hippo信号通路促进肾纤维化的发展。这些证据提示Kindlin-2可以作为肾纤维化治疗的靶点。为此,研究组进而使用特异性靶向Kindlin-2的长效siRNA对进行了UUO手术的肾纤维化野生型C57小鼠分别进行预防性给药(UUO术后当天开始给药)以及治疗性给药治疗(UUO术后7天后开始给药)实验,治疗实验结果表明特异性敲低Kindlin-2能够有效缓解UUO诱导的肾纤维化,甚至有一定的治疗意义。

 

实验最后,研究者在临床肾纤维化病人的组织中进一步证实了Kindlin-2与MOB1蛋白水平及与磷酸化YAP的负向相关关系。

 

总之,本项研究揭示了Kindlin-2抑制Hippo信号通路的新分子机制,并为临床肾纤维化的演进机制与临床治疗开辟了新的思路。

 

北京大学基础医学院博士后宋佳桂为本文的第一作者,张宏权教授和战军副教授为共同通讯作者。

 

张宏权教授团队近年来一直围绕整合素相互作用蛋白Kindlin-2进行了系列的研究工作,JOURNAL OF CELL BIOLOGY, JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY,EMBO Reports等期刊发表近30余篇论文。本项研究代表了该方向的最新进展。

     

原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.11.035
 
制版人:Blingbling
 


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