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Nature | MLLT3调控造血干细胞的更新和移植
2019-12-09
撰文 | 小柚
责编 | 兮

 

造血干细胞(Haematopoietic stem cells, HSCs)可以在整个生命周期中自我更新,同时也可以分化成为各类成熟血细胞。正是由于这一特点,使得移植造血干细胞移植成为治疗自身免疫病和血液疾病的理想方案(详见BioArt报道:『珍藏版』Nat Cell Bio综述 | 干细胞疗法研究进展。然而,造血干细胞数量有限,难以体外维持和扩增,阻碍了它的临床应用【1】。在成功分离造血干细胞的二十年间,大量研究致力于突破体外扩增造血干细胞的瓶颈,但由于技术限制收效甚微。今年6月,日本科学家利用在培养基中添加聚乙烯醇,提高造血干细胞体外培养扩增效率的研究,得到了广泛的关注和讨论,然而学术界对该方法存在较大争议(详见BioArt报道:专家点评Nature | 日本科学家突破体外扩增造血干细胞瓶颈可靠吗?

 

近日,加州大学的Hanna K. A. Mikkola教授在Nature发表研究 MLLT3 governs human haematopoietic stem-cell self-renewal and engraftment揭示了MLLT3(也称为AF9)通过影响H3K79me2促进造血干细胞维持的机制,为体外扩增造血干细胞提供了新的思路和方法。

为鉴定调控造血干细胞自我更新以及导致体外培养造血干细胞失败的分子,研究者比较了具有高自我更新能力的来源于人胎儿肝脏的HSCs,分化的HSCs和体外培养的HSCs的转录组信息。经分析,研究者发现MLLT3的表达量在已分化或体外培养的HSCs中降低,这提示MLLT3可能参与HSCs自我更新能力的维持。

 

在体外培养的造血干细胞中过表达MLLT3,可以维持HSCs的自我更新能力,而不引起过度的细胞增殖。并且,诱导过表达MLLT3的HSCs分化,其产生的淋巴细胞和髓系单核细胞与对照HSCs相当。这说明MLLT3的过表达不会影响HSCs的分化,这一点在HSCs移植治疗中具有重要意义。

 

为了进一步验证MLLT3对HSCs移植的影响,研究者建立了HSCs移植的小鼠模型,发现在培养过程中维持MLLT3的表达,可以增强造血系统的重建。
MLLT3属于超级延伸复合物(superelongation complex)【2】并且可以与H3K79me2/3甲基转移酶DOT1L互作【3】,促进基因的转录。同时,MLLT3具有YEATS结构域,可作为H3K9ac等修饰的阅读器,在活跃转录的基因的转录起始位点(transcription start sites, TSS)结合【4】。确实,通过CHIP-seq分析,研究者发现MLLT3结合在HSCs激活基因的TSSs,并参与维持该基因区域的H3K79me2水平,保护了体外培养的HSCs的正常转录程序。

 

总的来说,该研究鉴定了“造血干细胞维持因子”——MLLT3,它可以保留,而非赋予造血干细胞自我更新能力,并作为提高HSCs移植效率的潜在靶点。

 

值得注意的是,每次细胞分裂都会带来突变的风险,因此体外培养HSCs的目标不应是最大限度扩增HSCs,而应是安全的扩大HSCs数量,保证HSCs功能的完整性。虽然该研究未观察到过表达MLLT3带来的不良影响,研究者仍建议瞬时表达MLLT3,而非将其整合到HSCs的基因组中,更适合临床应用。
原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1790-2

 

制版人:珂

 

参考文献

 
 
1. Ballen, K. K., Gluckman, E. & Broxmeyer, H. E. Umbilical cord blood transplantation: the first 25 years and beyond. Blood 122, 491–498 (2013)
2. He, N. et al. Human polymerase-associated factor complex (PAFc) connects the super elongation complex (SEC) to RNA polymerase II on chromatin. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, E636–E645 (2011).
3. Steger, D. J. et al. DOT1L/KMT4 recruitment and H3K79 methylation are ubiquitously coupled with gene transcription in mammalian cells. Mol Cell Biol 28, 2825–2839 (2008)
4. Li, Y. et al. AF9 YEATS domain links histone acetylation to DOT1L-mediated H3K79 methylation. Cell 159, 558–571 (2014)
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