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Nature | ERK通过直接影响增强子活性调节胚胎干细胞中的转录可塑性
2019-12-08
撰文 | 十一月
责编 | 兮

 

理解多细胞动物中细胞行为的核心问题是细胞怎样获得某种转录状态以及细胞命运最终如何被决定。转录因子结合在启动子以及增强子序列,并通过招募RNA聚合酶II(RNAPII)复合物以及共激活因子来组装起始前复合体,从而调节转录程序、调节转录事件发生。共激活因子如Mediator、EP300等通过联结聚合酶和转录因子的相互作用增强转录【1】。在胚胎干细胞中,增强子停止运作是分化开始的早期事件,会对多能性网络进行抑制。其中FGF-ERK信号通路驱动小鼠胚胎干细胞以及植入前胚胎向原始内胚层发育,抑制ERK信号通路时会促进胚胎干细胞自我更新【2】ERK被认为是分化事件开始的“触发器”。但是ERK在细胞核中的作用靶点以及ERK是如何调控转录的还很不清楚。

 

2019年11月7日,丹麦哥本哈根诺和诺德基金会干细胞生物学中心Joshua M. Brickman在Nature上题为Dynamic lineage priming is driven via direct enhancer regulation by ERK的文章。研究组对ERK调控转录的机制进行了解析,发现ERK通过以直接影响增强子的活性而非影响转录因子结合的方式可逆地调节胚胎干细胞中的转录。
 




为了对ERK调节胚胎干细胞的具体机制进行研究,作者们使用实验室之前建立的一个快速的ERK激活-抑制系统【3】。激活-抑制实验发现ERK诱导经典的有丝分裂原(Mitogen)相关的基因响应,并且也可以以非选择性、可逆地的方式抑制胚胎干细胞多能性网络中的关键元件。另外,作者们通过实验发现ERK调节胚胎干细胞中的转录并不是通过影响mRNA以及蛋白质稳定性的方式进行的,而是直接地、快速可逆地调控转录事件的响应。

图1 ERK激活-抑制实验系统以及在ERK激活和抑制后转录受到的影响

 

启动子临近的RNAPII暂停被认为是维持发育中平衡转录状态的一种机制【4,5】,并且可以作为对ERK快速的动态转录反应的解释。通过对于ERK激活或者抑制状态的胚胎干细胞进行RNAPII ChIP-seq分析,发现RNAPII的结合与被调节基因的表达状态呈正相关性,而这种变化可以通过抑制ERK而恢复。ERK依赖性TBP(TATA-binding protein)结合的变化也说明,ERK调节RNAPII以及起始前复合体对于胚胎干细胞中重要的分化相关基因的结合。

 

在超级增强子区域也发现有ERK以及内源FGF4信号通路的参与,因此,作者们希望进一步探究增强子的调节方式。增强子的活性被认为由转录因子的结合决定,增强子活性的调节在发育过程中用于细胞命运决定【1,6】。转录的可塑性涉及到两个时间尺度的调控:早期阶段辅因子以及RNAPII的解离以及随后转录因子的结合丧失。这其中Mediator的组分MED24对于ERK依赖的转录调控具有非常关键的作用。ERK通过包括MED24在内的特定辅助因子,与多能性相关以及MAPK /分化基因相关的增强子的直接和可逆调节,来调控从多能性上皮细胞向原始内胚层的过渡。

 

 

总的来说,Joshua M. Brickman研究组的工作发现了ERK能过通过直接影响增强子的活性进而可逆地调控胚胎干细胞中的转录事件,而且MED24对于ERK依赖的转录调节具有非常关键的作用,影响ERK引发RNAPII对于基因和增强子可逆地结合与解离。哺乳动物早期发育的关键特征是细胞能够响应不断环境变化的提示而优化发育决定,而这一过程要求转录事件在基因调控网络中具有可塑性。ERK既可以作为“触发器”引发分化,又可以确保在不连续的时间范围内重新激活胚胎干细胞基因调控网络,确保转录事件的可塑性。
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1732-z

参考文献:
 
 
1. Levine, M., Cattoglio, C. & Tjian, R. Looping back to leap forward: transcription enters a new era. Cell 157, 13-25, doi:10.1016/j.cell.2014.02.009 (2014).
2. Chazaud, C., Yamanaka, Y., Pawson, T. & Rossant, J. Early lineage segregation between epiblast and primitive endoderm in mouse blastocysts through the Grb2-MAPK pathway. Developmental cell 10, 615-624, doi:10.1016/j.devcel.2006.02.020 (2006).
3. Hamilton, W. B. & Brickman, J. M. Erk signaling suppresses embryonic stem cell self-renewal to specify endoderm. Cell reports 9, 2056-2070, doi:10.1016/j.celrep.2014.11.032 (2014).
4. Williams, L. H. et al. Pausing of RNA polymerase II regulates mammalian developmental potential through control of signaling networks. Molecular cell 58, 311-322, doi:10.1016/j.molcel.2015.02.003 (2015).
5. Min, I. M. et al. Regulating RNA polymerase pausing and transcription elongation in embryonic stem cells. Genes & development 25, 742-754, doi:10.1101/gad.2005511 (2011).
6. Hnisz, D. et al. Super-enhancers in the control of cell identity and disease. Cell 155, 934-947, doi:10.1016/j.cell.2013.09.053 (2013).


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