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Nat Comm | TP53非编码突变改变miRNA靶点赋予肿瘤组织特异性
2019-11-11

责编 | 酶美


今年是发现李-弗劳梅尼综合征(Li-Fraumeni Syndrome /LFS,也称为肉瘤,乳腺癌,白血病和肾上腺[SBLA]综合征)50周年。早在1969年,李博士和弗劳梅尼博士首先从病历、癌症家族登记和死亡证明中报告了患有肉瘤、乳腺癌、脑肿瘤和/或其他肿瘤等综合征的年轻患者。该综合征在20世纪80年代被称为LFS,肿瘤抑制基因TP53的遗传突变在20世纪90年代被发现是LFS的主要原因。这些突变大多数是改变p53的DNA结合域的错义突变,这是转录因子和研究最多的肿瘤抑制因子。


TP53 非编码突变 (rs78378222[C]) 是一种新型的生殖细胞突变,与多种实体肿瘤风险增加(尽管中等)相关。次要等位基因频率为±1%,因此全球有1亿多载波。贝勒医学院的Yong Li博士和武汉中央医院的Zhongxin Lu博士,已经研究了十年的TP53变异的病理生物学。李博士的实验室在2009年路易斯维尔大学任教时发现了这种变异。


11月7日,他们的合作在Nature Communications上发表的一篇题为" Tissue-specific microRNA expression alters cancer susceptibility conferred by a TP53 noncoding variant "的文章。研究揭示了该非编码突变改变miRNA靶点赋予LFS肿瘤发生组织特异性。



他们首先显示流行病学证据表明,这种非编码突变体与软组织肉瘤(第二大常见LFS肿瘤)呈正相关,但与最常见的LFS肿瘤乳腺癌呈负相关。然后,他们使用小鼠模型承载了TP53非编码突变体,表明它可加速了自发性肿瘤的产生、化学诱发的肉瘤发展和肿瘤驱动的脑肿瘤在小鼠的发展。然而,该小鼠显著延迟了乳腺肿瘤发生。他们接下来调查了组织特异性癌症易感性的基本机制。他们发现,TP53基因的这种突变为miR382-5p (miR-382)创建了一个靶点,并破坏了另一个microRNA miR-325-3p (miR-325)的目标部位。这两种microRNA的差别表达导致p53在大脑中表达降低,但在突变小鼠的乳腺表达上升。


这些发现阐明了TP53非编码突变造成组织特异性癌症渗透的基本机制,并呼吁对单核苷酸改变引起的家族性癌症综合征进行分类。此建议综合征与 LFS 在 5 个方面有所不同:突变位点(超过 100 个位点与单个核苷酸)、肿瘤谱(包括乳腺癌与乳腺癌防护)、渗透(高与中度)、microRNA调节易感性,以及受影响人口的规模(报告数千与可能1亿)。这项工作还有其他重要的转化意义:它弥补了我们对高频率编码突变体和常见低渗透性非编码癌症易感性位点的理解,并建议基因测试应包括高渗透基因的非编码调控区域。此外,它为数百万携带这种生殖系 p53 变异且具有多种癌症风险的人制定治疗和预防策略提供了坚实的临床前基础。


原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-019-13002-x


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