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Nat Catal | 王卫/张士磊课题组通过氮杂环卡宾催化实现复杂分子中醛基的温和高效氘代
2019-11-06

氘是氢的稳定非放射性同位素,氘代分子在生命科学与化学中都有着广泛的用途。近年来,氘代药物的研发日益受到人们的重视,由于断裂碳氘键(C-D)比断裂碳氢键(C-H)需要更多的能量,所以氘代后的药物分子比原药的代谢稳定性增强,可以延长药物在体内的半衰期从而减少药物的使用量,还能够减少毒性代谢物的产生,或者增加活性代谢物的含量等。国内外至今已经有多个氘代药物进入临床研究,特别是2017年FDA批准氘代丁苯那嗪上市,更是证明了氘代修饰对于药物研发的重要意义【1】


醛基是一种常见的活泼官能团,不仅能方便地转化成其它各种有用的化学结构,甚至可以作为催化剂使用,相应地,含有氘代醛的分子就是合成各种氘代结构非常实用的合成砌块。另外醛基(包括半缩醛)也常见于一些香料物质和天然分子,比如香草醛、醛固酮、麦迪霉素、糖类等,这些复杂分子中醛基的直接选择性氘代具有相当大的挑战性。


近日,华东理工大学药学院的王卫课题组和苏州大学药学院的张士磊教授课题组合作在Nature Catalysis杂志上合作发表文章Practical Synthesis of C-1 Deuterated Aldehydes Enabled by NHC Catalysis揭示了一种在温和的氮杂环卡宾(NHC)催化下以便宜的氘水为氘源,直接把所有种类的醛基转变成高氘代率(>95%)的氘代醛的方法



醛基的C-1氢是一种非活泼氢,但是在NHC催化下,二者会形成Breslow中间体(3),醛基氢转变成可以和氘水交换的活泼氢,再经逆反应,释放出氘代醛(process I);但是另一方面,Breslow中间体更易和另一分子醛发生安息香缩合反应(process II),为了得到氘代醛,必须促进process I而抑制process II的发生。研究人员的前期工作显示,想要实现这样的选择性并不容易:为了提高醛的氘代率需要延长反应时间,而延长反应时间意味着反应朝向process II发生,导致氘代醛的收率急剧下降。

 


研究人员以萘甲醛为模板底物,最终在百余种NHC中筛选出几种既能实现高氘代率,又不会使收率显著损失的催化剂。最终优化出的反应条件也非常简单,只需把底物溶于甲苯或二氯甲烷,加入氘水、碱和催化剂,在40-80°C搅拌12小时即可。温和的反应条件使得体系对其它官能团的兼容性很强,底物的范围极为广泛,各种取代的苯甲醛、芳杂环甲醛,甚至非常复杂的3-甲酰基利福霉素都可以被顺利氘代。此类氘代反应还有个优点,受益于反应的可逆性,如果产物的氘代率不能满足需要,还可以进行二次氘代,此后氘代率几乎可以肯定达到99%以上。这样的操作在那些靠官能团转化来制备氘代醛的反应中是难以实现的。



研究人员又进一步考察了烯醛和脂肪醛的氘代情况,虽然上述适用于芳醛的催化剂并不能用于烯醛和脂肪醛,但是经过筛选,仍然可以找到合适的NHC用来催化这些敏感醛类的氘代,而且氘代率也都可以保持在95%以上。同样,反应对于各种常见的官能团都是耐受的,这一点通过抗菌药物麦迪霉素的直接氘代成功就可以很清楚的反映出来。再有一点,反应条件下半缩醛也可以被顺利氘代,比如两个糖的氘代成功,为生命科学的研究提供了一个有力的工具。脂肪醛氘代的缺陷在于它们的α-位和β-位也会被各种程度的氘代,使用有机催化剂和水进行去氘化,可以完全消除醛基α-位氘代的影响,但是对于β-位无效。



接着,研究人员以对溴苯甲醛为例,把反应放大到了30 mmol,结果反应的收率和氘代率和小试相比没有变化。由于氘水是整个反应最“贵”的试剂,所以又尝试对氘水进行再利用,直到第三次使用时,产物的氘代率才降到95%,这样的操作大大降低了氘代醛合成的成本。


最后,研究人员又对氘代醛的衍生化利用进行了一些探索,包括通过Cannizzaro反应转变成氘代苯甲醇,以及在多个临床药物的氘代物合成中的应用,所有反应产物都保持了优秀的氘代率(98%以上)

 


该文的共同第一作者是博士研究生耿慧慧陈晓蓓博士(兼通讯作者),通讯作者是王卫教授和张士磊教授。


原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41929-019-0370-z

制版人:珂


参考文献



1Pirali, T., et al. Applications of Deuterium in Medicinal Chemistry. J. Med. Chem. 62, 5276-5297 (2019).
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友情链接: 国家药品监督管理局
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