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Sci Immuno | 昼夜节律/生物钟调节肠道3型固有淋巴细胞稳态功能
2019-11-04

责编 | 酶美


在哺乳动物消化道内,存在着大量非致病性微生物(正常菌群),同时机体也会不断受到外来潜在致病微生物的侵扰,因此免疫系统需要精确调控对正常菌群及致病微生物的免疫耐受与应答以保持肠道自身与外界环境因子的平衡。在众多肠道免疫细胞亚群当中,3型固有淋巴细胞(ILC3s)在肠道组织高度富集,对肠道微生物刺激快速反应(如分泌IL-22),调节获得性免疫系统与肠道菌群相互作用,并参与组织修复等生物学过程。因此,ILC3s于近几年在粘膜免疫领域备受关注。在人类慢性炎症性疾病(如炎症性肠病IBD)或感染中可以发现ILC3功能失衡,提示其在人类疾病发展中的潜在作用,但是对于ILC3在肠道的稳态及功能的调节机制还有待深入研究。


作为机体肠道中的重要环境因子,肠道正常菌群已知对T-bet+ 的ILC3亚群的发育与功能产生重要影响。最近几年研究进一步发现,肠道菌群在肠腔与肠上皮之间的相对富集程度、细菌组分比例、代谢产物等等性状存在昼夜震荡,而来自肠道菌群的这种昼夜节律变化也会对机体肠道内及肠道外的细胞功能产生影响。昼夜节律/生物钟对人类及哺乳动物行为及生理功能的影响早有报道,持续性的夜班、睡眠障碍或长途飞行等导致的昼夜节律失衡与肥胖,心血管疾病及肠道炎症(应激性肠道综合征IBS,IBD)明确相关,而机体的某些免疫细胞亚群在最近几年也被陆续发现存在昼夜节律的周期性功能变化。但是,能与存在昼夜节律的肠道菌群紧密直接互作的ILC3s,其自身是否存在昼夜节律调节一直鲜有研究。


近日,美国康奈尔大学威尔医学院(Weill Cornell Medicine, Cornell University)Gregory Sonnenberg团队在Science Immunology杂志上发表了封面文章A circadian clock is essential for homeostasis of group 3 innate lymphoid cells in the gut,揭示了昼夜节律/生物钟对肠道ILC3s稳态功能的重要调节作用。



文章作者首先通过RNA-Seq及qPCR分析比较了小鼠小肠粘膜固有层(SI-LP)中多种免疫细胞的生物钟相关基因的表达,发现ILC3s表达高水平的生物钟相关基因。通过在24小时内每隔6小时分选富集小肠ILC3s,作者进一步验证这些生物钟基因在ILC3s存在昼夜表达震荡,这种昼夜起伏表达模式与光线明暗变化相关而与抗生素导致的肠道菌群部分移除关联不大。作者接下来发现与ILC3s免疫功能直接相关的RORγt, IL-22, IL-17A等基因也存在昼夜表达震荡,提示小肠ILC3s的稳态与功能可能存在生物钟调节。


通过研究生物钟调节核心基因BMAL1的细胞特异性敲除小鼠,作者发现在ILC3中缺失BMAL1基因显著性减少小肠ILC3s比例及数量,同时降低小肠及大肠的T-bet+的ILC3亚群,RNA-Seq分析发现ILC3中缺失BMAL1改变部分其它生物钟基因昼夜表达震荡模式,过度活化RORγt调节的细胞因子,以及影响细胞凋亡相关基因的表达水平通过抗生素喂水处理,BMAL1细胞特异性敲除小鼠的小肠ILC3数量可以恢复到对照组水平,其RORγt相关细胞因子的表达水平也可以部分恢复,提示肠道ILC3s需要自身生物钟调节系统来匹配肠道菌群的昼夜节律震荡。最后,作者探寻了生物钟调节对IBD病人中ILC3s的可能影响。作者发现与前人报道类似,来自炎症组织的ILC3s比例相较于同一个IBD病人的非炎症组织中有显著性下降,进一步分析发现这些炎症组织中分离的ILC3s的某些生物钟基因相较非炎症组织中的ILC3s有显著性差异表达,提示在慢性炎症过程中,生物钟调节的紊乱可能会影响如ILC3s这样的保护性细胞群体的稳态与功能,从而影响疾病发生与发展



综上,本研究首次发现肠道ILC3s存在生物钟核心通路与其免疫功能通路的昼夜节律调节,提示肠道ILC3s需要这样的内在系统来更好响应外部环境因素输入(如肠道菌群的昼夜震荡)以维持机体局部组织稳态。比较来自同一个病人的炎症与非炎症部位的ILC3s的生物钟基因的表达差异也提示对于很多慢性炎症性疾病,免疫细胞的生物钟调节失衡可能是潜在的治疗切入点,在诸如类风湿性关节炎(RA)慢性阻塞性肺病(COPD)治疗中这样的基于免疫系统昼夜功能差异的治疗理念(chrono-immunotherapy)已经被一定程度上应用,而本文的发现也许会对肠道菌群失衡相关疾病中从昼夜节律角度改善ILC3s功能提供新的思路。


本研究主要由康奈尔威尔大学医学院Dr. Sonnenberg课题组完成,博士后滕飞为文章第一作者。该研究合作者包括康奈尔大学- 纽约长老会医院Manish A. Shah教授以及法国巴斯德Gérard Eberl 教授。


原文链接:
https://immunology.sciencemag.org/content/4/40/eaax1215


制版人:珂

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