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Sci Adv|中国医学科学院病原生物学研究所杨威团队揭示寨卡病毒致病新机制
2019-10-24
尽管寨卡病毒(ZIKV)被发现已有70年,但2015年下半年以来在南美洲和世界多地造成了广泛流行和致病, WHO于2016年宣布将ZIKV感染列为全球紧急公共卫生事件,敦促国际社会协调应对。ZIKV是黄病毒科黄病毒属成员,主要通过蚊子传播,其感染后临床特征为发热、皮疹、关节肌肉痛和结膜炎等,也可出现吉兰–巴雷综合征等严重并发症。由于近年来在怀孕期间感染ZIKV增加了胎儿大脑发育异常和新生儿小头畸形(microcephaly)的风险,因此引起了国际社会的广泛关注。目前,市场上还没有批准上市的寨卡疫苗和有针对性的抗病毒药物。

全面阐明ZIKV对神经系统的影响特别是引起小头畸形的原因,无疑对指导寨卡热相关疾病的防治具有重要的科学意义。尽管目前人们对 ZIKV的致病机制有一些认识,如病毒拮抗宿主天然免疫和直接感染神经前体细胞诱导的细胞凋亡等[1-4],但是对于在ZIKV感染后如何影响脑部微血管功能及脑中脂质环境稳态变化等方面还鲜有报道。

2019年10月23日,中国医学科学院病原生物学研究所杨威团队在Science Advances杂志在线发表了标题为Zika virus degrades the ω-3 fatty acid transporter Mfsd2a in brain microvascular endothelial cells and impairs lipid homeostasis的长文文章,揭示了ZIKV通过降解孤儿转运体Mfsd2a(Major facilitator superfamily domain-containing protein)并减少DHA(Docosahexaenoic Acid)的摄入而影响脑部脂质微环境,为阐明ZIKV的致病性提供了全新的机制。


胚胎期大脑的发育依赖于血液中的营养物质和重要成分通过血脑屏障传递入脑,DHA为一种重要的ω-3 脂肪酸,在大脑发育和认知功能上必不可少。DHA 进入大脑的主要途径是与 LPC 酯化形成 LPC-DHA,通过特异性表达于大脑微血管内皮细胞上的 Mfsd2a 转运。人类 Mfsd2a 的功能缺失性突变会导致致死性小头畸形综合征[5];此外,在小鼠体内敲除 Mfsd2a 基因后会导致血脑屏障渗漏,LPC-DHA 吸收降低,认知缺陷并导致小头畸形[6, 7]

鉴于Mfsd2a在胚胎脑部发育过程中的重要作用,研究人员首先分析了ZIKV感染原代人脑微血管内皮细胞(hBMECs)以及感染新生小鼠脑以后对Mfsd2a表达水平的影响,发现ZIKV感染可以在体内和体外特异性地降低Mfsd2a的蛋白水平,但并不影响Mfsd2a的mRNA水平(图1)。进一步分析发现,在ZIKV所编码的病毒蛋白中,包膜E蛋白以泛素-蛋白酶体依赖的途径降解 Mfsd2a 蛋白,单纯地过表达ZIKV E蛋白即可以较高的效率降解Mfsd2a,而其他黄病毒科成员的E蛋白不具备此特征。

图1. ZIKV感染导致人脑原代微血管内皮细胞和鼠脑Mfsd2a蛋白水平降低。


随着ZIKV感染或过表达E蛋白所导致的Mfsd2a 蛋白的降解,细胞对DHA的转运功能减弱甚至完全丧失,进而破坏了微血管内皮细胞和小鼠大脑内的脂质稳态。基于此发现,研究人员给ZIKV早期感染的小鼠补充 DHA 后,能够缓解感染所致的小头畸形表型(图2)。这提示,补充DHA可能为预防或者治疗 ZIKV 感染所致的神经系统症状提供潜在的益处。

图2. 补充DHA有助于缓解ZIKV感染导致的新生小鼠小头畸形表型。


最后,研究人员提出了一种新的ZIKV致病机制模型 (图3)。在正常发育的胚胎脑组织中,位于脑微血管内皮细胞表面的Mfsd2a将血液中的DHA等ω-3 脂肪酸转运至脑内,促进正常的神经分化、存活以及功能。当ZIKV感染后,其通过编码的E蛋白特异性地降解了Mfsd2a蛋白,进而导致DHA向脑内转运受阻,而众多研究表明DHA对胚胎时期脑部发育发挥着关键性的作用。该研究成果为阐明 ZIKV 的致病性和发现新的治疗干预靶点提供了理论基础。

图3. ZIKV感染降解Mfsd2a影响DHA吸收和脂质稳态的分子机制模式图。


中国医学科学院病原生物学研究所的博士研究生周佳和助理研究员迟晓静博士为同等贡献的并列第一作者,杨威研究员为本论文的通讯作者,论文合作者还有军事科学院军事医学研究院秦成峰研究员和中国医学科学院基础医学研究所石磊研究员。


原文链接:
https://advances.sciencemag.org/content/5/10/eaax7142


参考文献



1. Cugola FR, Fernandes IR, Russo FB, Freitas BC, Dias JL, Guimarães KP, Benazzato C, Almeida N, Pignatari GC, Romero S, Polonio CM, Cunha I, Freitas CL, Brandão WN, Rossato C, Andrade DG, Faria Dde P, Garcez AT, Buchpigel CA, Braconi CT, Mendes E, Sall AA, Zanotto PM, Peron JP, Muotri AR, Beltrão-Braga PC. The Brazilian Zika virus strain causes birth defects in experimental models. Nature. 2016; 534(7606): 267-71.
2. Li C, Xu D, Ye Q, Hong S, Jiang Y, Liu X, Zhang N, Shi L, Qin CF, Xu Z. Zika Virus Disrupts Neural Progenitor Development and Leads to Microcephaly in Mice. Cell Stem Cell. 2016; 19(1): 120-6.
3. Grant A, Ponia Sanket S, Tripathi S, Balasubramaniam V, Miorin L, Sourisseau M, Schwarz Megan C, Sánchez-Seco Mari P, Evans Matthew J, Best Sonja M, et al. Zika Virus Targets Human STAT2 to Inhibit Type I Interferon Signaling. Cell Host & Microbe. 2016; 19:882-890.
4. Kumar A, Hou S, Airo AM, Limonta D, Mancinelli V, Branton W, Power C, Hobman TC. Zika virus inhibits type I interferon production and downstream signaling. EMBO reports. 2016; 17: 1766-1775.
5. Guemez-Gamboa A, Nguyen LN, Yang H, Zaki MS, Kara M, Ben-Omran T, Akizu N, Rosti RO, Rosti B, Scott E, Schroth J, Copeland B, Vaux KK, Cazenave-Gassiot A, Quek DQ, Wong BH, Tan BC, Wenk MR, Gunel M, Gabriel S, Chi NC, Silver DL, Gleeson JG. Inactivating mutations in MFSD2A, required for omega-3 fatty acid transport in brain, cause a lethal microcephaly syndrome. Nat Genet. 2015; 47(7): 809-13.
6. Nguyen LN, Ma D, Shui G, Wong P, Cazenave-Gassiot A, Zhang X, Wenk MR, Goh EL, Silver DL. Mfsd2a is a transporter for the essential omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid. Nature. 2014; 509(7501): 503-6.
7. Ben-Zvi A, Lacoste B, Kur E, Andreone BJ, Mayshar Y, Yan H, Gu C. Mfsd2a is critical for the formation and function of the blood-brain barrier. Nature. 2014; 509(7501): 507-11.


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