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Nat Comm | 清华大学谢震团队开创溶瘤病毒调控新方法提高其靶向性和可控性
2019-10-23
责编 | 酶美

溶瘤病毒是一种新兴的肿瘤免疫治疗方法,近年来得到了广泛关注。溶瘤病毒可在肿瘤细胞中选择性复制裂解肿瘤细胞,合成释放免疫效应因子或其它治疗药物,激活抗肿瘤免疫反应,通过多种途径实现对肿瘤的杀伤控制。但已有的溶瘤病毒调控方式主要通过缺失互补或肿瘤特异性启动子调控溶瘤病毒的特异性。调控机制较为单一,无法有效应对标志物丢失、肿瘤微环境免疫抑制和脱靶效应引起的毒副作用和安全风险等问题。虽然已有不少令人振奋的溶瘤病毒临床实验结果,但如何提高溶瘤病毒的靶向性与可控性仍是一个巨大挑战。


10月22日,清华大学信息学院、北京信息科学与技术国家国家研究中心谢震课题组在Nature Communications发表了题为“Oncolytic adenovirus programmed by synthetic gene circuit for cancer immunotherapy“的研究论文。该研究构建了模块化的合成基因线路,调控溶瘤腺病毒在肿瘤细胞中选择性复制,从而特异性杀伤肿瘤细胞,刺激抗肿瘤免疫,为溶瘤腺病毒的精准工程化改造提供了新型解决方案,提高了溶瘤病毒靶向肿瘤免疫治疗的效果和安全性。


在该项研究中,研究人员以肝癌为研究对象,首先优化了肝细胞癌特异启动子和microRNA感应器,并利用这些人工基因元件构建了基因开关线路,装载到腺病毒载体中。在导入人体细胞后,感知整合细胞内的肝细胞癌特异启动子和microRNA信号,并通过逻辑运算判断是否为肝癌细胞,从而控制腺病毒选择性的在肝癌细胞中复制,裂解肿瘤细胞。此外,研究人员将不同免疫效应因子基因克隆到腺病毒载体中。小鼠模型实验结果显示,可表达释放免疫因子的溶瘤腺病毒可提高肿瘤免疫微环境的调控能力,帮助杀伤性T细胞在肿瘤部位富集,进一步增强抗肿瘤免疫反应。最后,研究人员通过仿真计算模型分析了影响溶瘤病毒与免疫效应因子联用使用效果的关键因素,为提高溶瘤病毒联合治疗的有效性提供了思路和参考。


清华大学北京信息科学与技术国家研究中心谢震是该论文的通讯作者,清华大学自动化系黄慧雅廖微曦、北京合生基因科技有限公司刘乙齐是该文的共同第一作者。中国人民解放军总医院第五医学中心肝脏肿瘤诊疗与研究中心主任陆荫英,北京合生基因科技有限公司的曹玉冰刘强郭亚坤,参与了该项目研究。


原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41467-019-12794-2.pdf


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