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PLoS Genetics | 赵小凡课题组揭示20E竞争结合多巴胺/蜕皮激素受体抑制鳞翅目昆虫取食并促进化蛹的新机制
2019-09-11
全变态昆虫的胚后发育涉及幼虫,蛹和成虫阶段。从最后一龄幼虫到成虫的转变称为变态。在变态发育期间,幼虫停止进食,经历游走期、静止期和蛹期,最后羽化为成虫。昆虫蜕皮激素20-羟基蜕皮激素(20-hydroxyecdysone,20E通过上调20E-途径基因表达以及拮抗保幼激素和胰岛素的作用促进昆虫变态发育。前期研究表明20E可以抑制幼虫取食,但机制却不清楚。

20E属于类固醇激素,经典理论认为20E可以自由扩散细胞,与核受体结合形成转录复合体,调控基因表达,促进变态发育。但新的研究表明20E可以通过细胞膜上的G蛋白偶联受体(G protein-coupledreceptor,GPCR传递信号,调控核受体的功能,从而调控基因表达和昆虫变态发育。GPCRs在细胞膜上传递各种信号,包括离子,光,胺,气味,脂,肽,氨基酸和核酸等。已经有报道表明一种GPCR(GPR30/GPER)是哺乳动物雌激素的细胞膜受体[1],而果蝇多巴胺受体DopEcR是20E的细胞膜受体[2],但GPCR作为类固醇激素的细胞膜受体尚需更多的实验证据。

多巴胺受体(DR)是典型的GPCR,定位于细胞膜。在脊椎动物中,多巴胺受体主要在中枢神经系统(centralnervous system,CNS中表达,并且分布在非CNS组织中,例如心脏的心外膜和肾中的肾单位。多巴胺受体参与动机、愉悦、认知、记忆、学习、奖励和精细运动控制以及神经内分泌信号的调节。多巴胺(DA)与其受体结合调节重要的奖励动机行为,包括进食[3]和奖励诱导的人类饮食行为[4]。多巴胺神经元的丧失导致帕金森病,而过度活跃的多巴胺能信号可能是精神分裂症阳性症状的主要因素。在昆虫中,注射多巴胺引发东亚飞蝗Locusta的群居行为 [5], 而降低果蝇DopEcR在蘑菇体中的功能导致运动活性降低。果蝇DopEcR既能结合DA, 也能够结合20E,然而,多巴胺受体结合20E导致何种生物学效应尚不清楚。

2019年8月14日, PLoS Genetics Thesteroid hormone 20-hydroxyecdysone binds to dopamine receptor to represslepidopteran insect feeding and promote pupation为题在线发表了山东大学生命科学学院赵小凡团队的研究文章,报道了该课题组在昆虫变态发育研究中的最新进展。该文揭示了20E与DA竞争结合DopEcR以抑制取食、并使DopEcR作为其膜受体之一传递20E信号,促进昆虫变态。
                       
   

 图1. DopEcR与20E结合复合物的模拟结构(A)及20E与多巴胺竞争结合DopEcR的曲线(B)。
 
研究发现DopEcR在棉铃虫表皮、中肠、脂肪体及脑中均有中表达,但以脑中的表达量最高,并且受20E促进在变态期间表达量增加。注射多巴胺受体抑制剂flupentixol或注射20E均导致幼虫的食物消耗量和体重下降。通过RNA干扰敲降DopEcR可以抑制幼虫的摄食、生长和化蛹。20E通过DopEcR促进细胞凋亡;DA通过DopEcR诱导细胞增殖。20E一方面通过结合DopEcR抑制DA诱导的细胞增殖和AKT磷酸化来对抗DA功能,另一方面,20E促进DopEcR与Gαq和Gαs互作,诱导细胞内钙离子和cAMP的快速增加,使20E途径中重要蛋白质磷酸化,促进转录复合物EcRB1-USP1与蜕皮激素响应元件EcRE结合,从而促进化蛹。研究表明,在棉铃虫表皮细胞系中过表达的DopEcR-GFP可以在细胞膜内或在分离纯化后结合20E,而突变DopEcR的20E结合位点可以降低其结合20E的能力及20E引起的相关的细胞反应。20E与DopEcR的亲和力高于与DA的亲和力,在昆虫变态发育中20E滴度升高而DA的滴度降低,20E竞争结合到DopEcR上,抑制取食,使昆虫从取食生长转变到变态发育。本文还证明了本课题组前期研究报道的一种传递20E信号的GPCR,ErGPCR-2[6],在细胞膜中或分离纯化后也可以结合20E, 也是一种20E的细胞膜受体。

图2. DopEcR在幼虫摄食和20E促进变态中的作用。末龄幼虫期幼虫的20E滴度增加,血淋巴中多巴胺滴度降低。在幼虫生长期,多巴胺结合DopEcR以促进AKT磷酸化、细胞增殖、幼虫取食(1)。在变态期,升高的20E滴度竞争结合DopEcR,使DopEcR与Gαq和Gαs互作,增加细胞内Ca2+和cAMP水平,诱导20E途径关键的蛋白质磷酸化,从而促进20E途径的基因表达,引起组织凋亡和昆虫变态(2-4)。

 
本文亮点:阐明了类固醇激素20E抑制鳞翅目昆虫取食并促进变态发育的分子机制;证明了GPCR是20E的细胞膜受体;揭示了类固醇激素与多巴胺系统的互作。本研究为类固醇激素信号途径及其与神经系统互作提供了新的实验数据,为害虫控制提供了新的生长调节剂研制的GPCR靶标。

山东大学生命科学学院博士研究生康新乐为文章的独立第一作者,赵小凡教授为文章的独立通讯作者,山东大学为独立署名单位。赵小凡教授课题组以严重的鳞翅目农业害虫棉铃虫Helicoverpaarmigera为材料,长期研究激素调控昆虫发育的分子机制,在PNAS, Development, JBC, Insect Biochemistry and Molecular Biology等主流学术刊物发表了系列研究成果,揭示蜕皮激素调控昆虫变态发育的分子机理,为害虫防治提供理论基础和靶标基因。

原文链接:

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1008331

 
制版人:小娴子
 

参考文献


1.RevankarCM, Cimino DF, Sklar LA, Arterburn JB, Prossnitz ER. A transmembraneintracellular estrogen receptor mediates rapid cell signaling. Science. 2005;307(5715): 1625-1630.
2.Srivastava DP, Esther JY, Kennedy K, ChatwinH, Reale V, Hamon M, et al. Rapid, nongenomic responses to ecdysteroids andcatecholamines mediated by a novel DrosophilaG-protein-coupled receptor. Journal of Neuroscience. 2005; 25(26):6145-6155.
3.Coccurello R, Maccarrone M. Hedonic eatingand the "delicious circle": from lipid-derived mediators to brain dopamineand back. Front Neurosci. 2018; 12: 271.
4.Rebello CJ, Greenway FL. Reward-induced eating:therapeutic approaches to addressing food cravings. Adv Ther. 2016; 33(11):1853-1866.
5.Ma Z, Guo W, Guo X, Wang X, Kang L.Modulation of behavioral phase changes of the migratory locust by thecatecholamine metabolic pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011; 108(10):3882-3887.
6.Wang D, Zhao WL, Cai MJ, Wang JX, Zhao XF.G-protein-coupled receptor controls steroid hormone signaling in cell membrane.Scientific reports. 2015; 5: 8675
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