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Cell | TAZ调控侧向抑制中的细胞命运决定
2019-08-18

撰文丨关越

责编丨迦溆


在一些发育过程中,通常一些最初同样的细胞,当一个细胞开始分化变得不同,它会对周围细胞产生抑制信号,阻止它们向相同方向分化。这种机制成为侧向抑制(lateral inhibition)。利用这种机制,相邻细胞间的区别得以放大从而最终表现为细胞命运的不同。迄今为止,已知的介导侧向抑制的信号是Notch-Delta通路。成神经细胞中细胞膜上Delta蛋白增多,抑制周围细胞分化为神经元,而周围细胞Notch增多,最终分化为胶质细胞。除了Notch-Delta信号外,其他通路是否也介导侧向抑制仍不清楚。


体外培养中,细胞接触通过Hippo通路调控YAP/TAZ的活性和细胞核定位,这是细胞生长接触抑制的机制之一【1】。小鼠早期胚胎发育中,植入前的内部细胞接触增多和相互挤压通过LATS调控YAP/TAZ出核,而外层细胞中YAP/TAZ细胞核定位增多,这种YAP/TAZ活性的差异促进了滋养外胚层和内细胞团的分化【2】。细胞基质的硬度也可以通过机械力直接调控YAP/TAZ活性和细胞核定位控制间充质细胞成脂和成骨不同的分化方向【3】。尽管这些机制都提供了YAP/TAZ信号参与侧向抑制过程的可能,YAP/TAZ信号是否可以直接在侧向抑制中起作用,尚需要更直接的证据。


近期,Cell杂志在线发表了来自奥地利科技学院(Institute of Science and Technology Austria,IST Austria)Carl-Philipp Heisenberg教授以及第一作者Peng Xia的题为Lateral inhibition in cell specification mediated by mechanical signals modulating TAZ activity的论文。该文章利用斑马鱼卵子发育过程,提出了侧向抑制的一个新的机制,即机械力可以调控TAZ活性来控制侧向抑制过程中细胞命运的特化过程。



在斑马鱼卵泡中,卵子周围的卵膜中卵巢颗粒细胞中其中一个细胞生长迅速,变得比其他细胞更大,这个细胞是微管小孔前体细胞(micropyle precursor cell, MPC)。在MPC分化过程中,侧向抑制使得MPC样在颗粒细胞中变得与众不同。然而抑制Notch-Delta通路并没有影响MPC分化。


发育过程中,相比周围细胞, TAZ信号在MCP中激活。MPC细胞生长迅速,并且挤压抑制周围细胞。机械力是否在MPC分化过程中起作用呢?研究者测试了发育中组织的机械力,发现MPC确实挤压周围细胞。通过紫外激光将MPC切除,当切除MPC后,TAZ蛋白在周围细胞中被重新激活。随后细胞开始变得相互竞争,其中一个细胞逐渐变大,重新迅速生长并且开始挤压周围细胞,而成为新的MPC。


TAZ在MPC与周围细胞中核定位


作者研究了MPC分化过程TAZ放大与周围细胞区别的机制。MPC中的TAZ蛋白不仅驱动细胞生长,并且会诱导MPC周围细胞基质聚集,通过Integrin来促进MPC细胞中TAZ的活性。这种正反馈机制最终导致了MPC中的TAZ过度活化和MPC迅速生长。在TAZ缺失的斑马鱼中,MPC发育异常。


本文提出了机械力调控TAZ从而控制侧向抑制的新机制。TAZ活性升高赋予MPC迅速生长的能力,MPC迅速生长通过机械力挤压抑制周围细胞TAZ活性,细胞质基质和周围细胞继而促进了MPC中TAZ的细胞核定位,并最终导致MPC与周围细胞命运差异。


本文链接

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30052-2


制版人:子阳


参考文献



1.  Zhao, B., X. Wei, W. Li, R. S. Udan, Q. Yang, J. Kim, et al. 2007. Inactivation of YAP oncoprotein by the Hippo pathway is involved in cell contact inhibition and tissue growth control. Genes & development 21: 2747-2761.

2.  Nishioka, N., K. Inoue, K. Adachi, H. Kiyonari, M. Ota, A. Ralston, et al. 2009. The Hippo signaling pathway components Lats and Yap pattern Tead4 activity to distinguish mouse trophectoderm from inner cell mass. Developmental cell 16: 398-410.

3.  Dupont, S., L. Morsut, M. Aragona, E. Enzo, S. Giulitti, M. Cordenonsi, et al. 2011. Role of YAP/TAZ in mechanotransduction. Nature 474: 179-183.


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