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Neuron丨神经再生,愿力与你同在——宋源泉等发现机械门控Piezo离子通道抑制神经轴突再生的功能
2019-02-26

责编丨迦溆


由于绝大多数成熟神经元并不具备再生能力,神经系统损伤尤其是中枢神经系统的损伤,常常导致难以恢复的严重后果。例如,当人脊髓因外伤受到损伤时,由于脊髓神经元无法再生,其功能无法得以修复,将导致脊髓损伤以下的身体部位瘫痪。最近一百多年,科学家们已经对神经系统损伤修复的机制进行了大量的研究和探索。普遍观点认为神经元轴突(Axon)再生受到两方面的限制:外在因素——细胞外环境阻碍生长;内在因素——细胞自身存在抑制生长的机制。胶质细胞疤痕形成的机械阻力被认为是重要的外在阻碍。那么神经元是如何感受外在的阻碍力量,从而通过调控细胞内信号通路来决定生长与否的呢?最近的一项研究给了我们新的提示。


轴突。图片引自:https://www.neuroscientificallychallenged.com/glossary/axon


2月25日,来自美国宾夕法尼亚大学费城儿童医院的宋源泉研究组和加州大学旧金山分校的詹裕农研究组在Neuron在线发表了题为The Mechanosensitive Ion Channel Piezo Inhibits Axon Regeneration的研究论文。该研究发现机械门控Piezo离子通道在果蝇和小鼠中具有抑制神经轴突再生的功能,并揭示其信号通路,为神经系统损伤修复提供了新的重要潜在靶点【1】



Piezo离子通道作为动物体内机械压力感受受体(下图),于2010年被首次鉴定【2】。在随后的短短几年中,对Piezo离子通道结构和功能的探索,成为生命科学领域中的一个热点。哺乳动物体内的Piezo离子通道有两个亚型,Piezo1和Piezo2。Piezo2负责感知轻微触碰及本体感受【3】。Piezo1参与生物的多种生命活动,例如调控血管发育【4】,干细胞分裂【5】,以及促进肿瘤生长【6】等。


Piezo离子通道结构。图片引自:https://pdb101.rcsb.org/motm/223


在本项研究中,宋源泉研究组建立了一套果蝇感觉神经元损伤模型。该模型通过使用双光子技术对果蝇幼虫单一感觉神经元的轴突进行损伤,并实时活体成像追踪和评估轴突的再生状况。运用这一神经损伤模型,作者发现在果蝇感觉神经元中特异性敲减或敲除Piezo基因时,神经元的轴突再生能力被显著增强。同时,Piezo离子通道对于神经元轴突再生能力的抑制作用依赖其离子通道活性。值得我们注意的是,将人源Piezo1基因重新表达于这些突变体果蝇神经元中时,可显著抑制突变体果蝇异常突出的神经轴突再生能力。这些研究结果提示我们,不管是果蝇还是哺乳动物的Piezo离子通道,都具有相同的神经轴突再生抑制作用。作者随后通过对小鼠进行体外和体内实验的验证,进一步证实了这一结论。



此外,通过对Piezo作用机制的深入研究,作者发现钙离子信号通路和NO信号通路共同作为Piezo的下游,起到对轴突再生的抑制作用,而Nos(Nitric Oxide Synthase)基因的功能尤为重要。并最终证实PKG作为Nos的下游因子,完成了 “神经损伤Piezo CamKII Nosfor/PKG抑制神经轴突再生“的基因通路,为神经系统损伤修复的治疗和药物开发提供了崭新的思路和切入点


原文链接:

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(19)30077-7

 

*温馨提示:宋源泉研究组诚邀有科研热情,有抱负,善钻研的博士后加盟。有意者请浏览实验室网站:http://songlab.research.chop.edu

 

制版人:子阳


参考文献


1.  Song Y, et al. (2019) The Mechanosensitive Ion Channel Piezo Inhibits Axon Regeneration. Neuron.

2.  Coste B, et al. (2010) Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 330(6000):55-60.

3.  Ranade SS, et al. (2014) Piezo2 is the major transducer of mechanical forcesfor touch sensation in mice. Nature 516(7529):121-125.

4.  Li J,et al. (2014) Piezo1 integration of vascular architecture with physiological force. Nature 515(7526):279-282.

5.  He L, Si G, Huang J, Samuel ADT, &Perrimon N (2018) Mechanical regulation of stem-cell differentiation by the stretch-activated Piezo channel. Nature 555(7694):103-106.

6.  Chen X, et al. (2018) A Feedforward Mechanism Mediated by Mechanosensitive Ion Channel PIEZO1 and Tissue Mechanics Promotes GliomaAggression. Neuron 100(4):799-815e797.



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